【摘 要】
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目的:血管新生是脑缺血后组织修复的重要过程,使用药物促进血管新生是一种有前景的改善神经功能的治疗方法。然而,药物穿过血脑屏障并实现有效的局部富集还面临许多挑战。本研究拟采用双靶向的精准富集策略实现缺血半暗带p H环境靶向和内皮整合素α5β1主动靶向,探讨靶向性羟乙基淀粉对缺血性脑卒中的治疗效果及其机制。方法:将羧基化的羟乙基淀粉（hydroxyethyl starch,HES）经过酰胺反应结合上P
【基金项目】
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国家自然科学基金委员会的资助（No.82090044）；
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目的:血管新生是脑缺血后组织修复的重要过程,使用药物促进血管新生是一种有前景的改善神经功能的治疗方法。然而,药物穿过血脑屏障并实现有效的局部富集还面临许多挑战。本研究拟采用双靶向的精准富集策略实现缺血半暗带p H环境靶向和内皮整合素α5β1主动靶向,探讨靶向性羟乙基淀粉对缺血性脑卒中的治疗效果及其机制。方法:将羧基化的羟乙基淀粉（hydroxyethyl starch,HES）经过酰胺反应结合上Pro-His-Ser-Arg-Asn（PHSRN）肽,再利用静电吸附的方式,结合Sonic hedgehog（Shh）信号通路中Smoothened（Smo）受体的小分子激动剂SAG（Smoothened Agonist,SAG）,形成SAG@PHSRN-HES纳米药物。采用了多种检测方法来对纳米药物进行鉴定和表征。应用高效液相色谱对纳米载药量和包封率进行计算。采用体外释放、细胞给药、活体成像的方法,对纳米药物的释药行为、靶向脑缺血的特点进行研究。建立C57BL/6小鼠的脑缺血再灌注模型,连续5天通过尾静脉注射纳米药物治疗。通过神经功能症状评分、足失误实验来对小鼠行为学功能进行判断。通过脑部核磁共振、尼氏染色的方法对梗死体积和脑部血管渗漏测量,对脑保护效果进行评估。采用免疫荧光染色的方法,对脑组织缺血半暗带处的血管密度、紧密连接、突触素进行染色,来证实纳米药物治疗效果。采用细胞毒性实验、溶血试验、血液和生化分析、组织切片的方法来对纳米药物的安全性进行评估。结果:采用两步法合成SAG@PHSRN-HES,红外光谱和核磁共振氢谱证实了目标产物。纳米粒径在31.52 nm左右,呈球形。药物的载药量和包封率分别为6.9和62.1wt.%。体外药物释放实验表明纳米药物在p H环境下释放增多。活体成像实验表明,SAG@PHSRN-HES可以靶向至脑缺血部位表达增多的整合素α5β1,且纳米药物在脑缺血部位的富集程度是游离药物的11倍。脑缺血的动物模型给药后脑梗死体积纳米药物组（25.1%）比游离药物组（41.3%）小。脑部核磁共振表明纳米药物组血管渗漏减少。与游离药物组相比,纳米药物组的小鼠在14天后的神经功能恢复程度更高。通过免疫荧光染色可以看出,纳米药物组的血管新生更多,紧密连接更丰富,相应的血管生成素-1（Angiogenin-1,Ang-1）表达增加。体内外安全性评估表明该纳米药物在一定剂量范围内,没有对细胞、组织产生明显的毒副作用。结论:本研究合成的纳米药物可以在低p H环境下敏感性释放,同时能够靶向脑缺血部位。SAG@PHSRN-HES利用PHSRN和SAG的协同机制促进血管新生和血脑屏障完整性,诱导神经可塑性,进一步促进神经功能恢复。
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