Pin1(Protein interaction with NIMA1)是1996年发现的一种新的肽脯氨酰顺反异构酶(PPIase)。汉特异性的催化磷酸化的丝/苏-脯氨酸基序列发生异构。这种磷酸化依赖的的异构化作用改变了蛋白底物的构象,调节它们的生理功能。Pin1在许多肿瘤组织中过度表达,并且存在多种促癌机制,在肿瘤的发生发展中起着重要作用,被称为肿瘤发生的催化分子。抑制Pin1的表达或活性,可以抑制肿瘤的发生和发展。大量研究表明：Pin1有可能成为一个新的比较理想的抗癌药物靶标。为了寻找新结构的Pin1小分子抑制剂,本论文进行了以下几方面的工作：1、本论文综述了已知的Pin1拟肽类抑制剂和小分子抑制剂,并结合Pin1复合物的晶体结构,总结出Pin1抑制剂的药效团特征,是由两个疏水性中心和一个氢键或静电作用基团组成。2、本论文依据药效团模型,设计合成了两种结构类型的新化合物。共合成新结构化合物54个,均经1H-NMR鉴定,部分化合物经ESI-HRMS确证。3、采用胰凝乳蛋白酶偶联实验,评价了30个化合物对Pinl酶的抑制活性,发现新结构的二芳基酮类化合物3个,对Pin1的抑制活性在微摩尔水平。4、本论文还进行了初步的构效关系分析,提示二芳基酮类化合物A环5-位引入大体积的芳香疏水性片断有利于提高结合力；B环的3-位不能引入大体积的供电子基团。本论文的研究结果为进一步结构优化,寻找高活性的Pin1小分子抑制剂提供了依据。