【摘 要】
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甲状腺癌（Thyroid cancer,THCA）是人类内分泌系统中最常见的恶性肿瘤,其发病率在头颈部恶性肿瘤中居第一位,在所有内分泌肿瘤发病率中的占比为94.5%,在所有恶性肿瘤发病率中的占比为2.6%。其中甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）是最为常见的类型,约占所有分化型甲状腺癌病理类型的90%,多发于青少年及女性人群,绝大多数患者伴随有颈淋巴结转
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甲状腺癌（Thyroid cancer,THCA）是人类内分泌系统中最常见的恶性肿瘤,其发病率在头颈部恶性肿瘤中居第一位,在所有内分泌肿瘤发病率中的占比为94.5%,在所有恶性肿瘤发病率中的占比为2.6%。其中甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）是最为常见的类型,约占所有分化型甲状腺癌病理类型的90%,多发于青少年及女性人群,绝大多数患者伴随有颈淋巴结转移。越来越多的研究表明,Micro RNAs（miRNAs）参与了甲状腺乳头状癌的发生和发展。Micro RNA-520a-3p（miR-520a-3p）是miR-520家族的一员,该家族定位于人类第19号染色体上,是一个相对保守的miRNA家族。研究发现,miR-520a在乳腺癌、食管鳞癌、结肠癌及髓系白血病等多种癌症中发挥了重要的抑癌作用。然而,其在甲状腺乳头状癌中的临床意义和潜在分子机制尚不明确,因而研究甲状腺乳头状癌的侵袭和转移过程,探讨癌细胞转移的分子机制,是目前相关临床研究工作中亟待解决的关键问题。为探讨miR-520a-3p对甲状腺乳头状癌生物学行为的影响及其具体的作用机制,首先收集217例甲状腺乳头状癌患者肿瘤组织及对侧正常甲状腺组织标本,苏木精-伊红（haematoxylin&eosin,HE）染色观察组织病理学改变,采用实时荧光定量PCR检测甲状腺乳头状癌组织及细胞系中miR-520a-3p的相对表达量,并分析miR-520a-3p的相对表达与甲状腺乳头状癌患者临床病理特征间的关系。结果发现,miR-520a-3p在甲状腺乳头状癌组织和细胞系中表达水平明显下调,并且与患者肿瘤有无淋巴结转移、侵袭程度及TNM分期显著相关。为了进一步探讨miR-520a-3p的具体作用机制,本研究使用生物信息学网站（micro RNA.org）预测miR-520a-3p的作用靶分子,发现JAK1基因的3’-UTR包含与miR-520a-3p高度匹配的碱基序列,并且通过双荧光素酶基因报告实验证实了miR-520a-3p能特异结合JAK1 3’-UTR并在转录后下调JAK1基因表达。通过免疫组化法检测组织中JAK1蛋白表达阳性率,结果表明,JAK1蛋白在正常组织中的表达阳性率明显低于甲状腺乳头状癌组织,并且与患者肿瘤分化程度、有无淋巴结转移、侵袭程度及TNM分期显著相关。同时,q RT-PCR和Western blot实验结果显示,在甲状腺乳头状癌组织中JAK1、JAK2和STAT3的表达水平明显上调。该结果表明,在甲状腺乳头状癌组织中JAK/STAT通路被激活。进一步本研究对正常细胞和甲状腺乳头状癌细胞进行培养并分为7组:Normal组、Blank组、NC组、miR-520a-3p mimic组、miR-520a-3p inhibitor组、siRNA-JAK1组和miR-520a-3p inhibitor+siRNA-JAK1组。q RT-PCR和Western blot检测各转染组细胞中JAK/STAT通路相关基因（JAK2、STAT3）的表达水平,证实了miR-520a-3p通过负调控JAK1抑制JAK/STAT信号通路的激活。为了进一步明确miR-520a-3p对甲状腺乳头状癌细胞生物学行为的影响及其相关分子机制。本研究通过MTT法检测转染后细胞生长的情况、流式细胞术检测细胞周期分布和凋亡情况、划痕实验检测细胞迁移、Transwell检测细胞侵袭、q RT-PCR和Western Blot实验检测细胞中上皮间质转化标志物E-cadherin和Vimentin的相对表达水平。结果发现,甲状腺乳头状癌组织中细胞侵袭、迁移及上皮间质转化能力明显下降,凋亡增加,提示miR-520a-3p通过负调控JAK1表达可以抑制甲状腺乳头状癌细胞的生长、迁移、侵袭及上皮间质转化能力,促进细胞凋亡。本文的研究表明,miR-520a-3p具有可抑制甲状腺乳头状癌细胞侵袭与迁移的能力,能显著降低细胞肿瘤的恶性程度,并且通过靶向下调JAK1,抑制JAK/STAT信号通路的激活,从而阻止甲状腺乳头状癌侵袭转移及上皮间质转化。本文的研究揭示了miR-520a-3p在甲状腺乳头状癌恶性生物学行为中的作用,为探寻早期诊断甲状腺乳头状癌、干预治疗及判断预后的靶点提供了理论依据,对于进一步提高患者治愈率和生存率具有重要意义,为甲状腺乳头状癌的治疗寻找新的靶标。
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