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来氟米特(Leflunomide)是由德国Hoechst Marion Roussel公司开发研制的一种新型免疫调节剂,是一种新型抗类风湿性关节炎药,第一个被批准用于该适应证的口服药物,于1998年在美国首先上市。与传统治疗药物相比,来氟米特不仅能缓解类风湿性关节炎的症状,还能有效的抑制病情发展,且毒副作用低。以原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料,经缩合、环化制备得5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯不提纯直接水解,水解产物直接酰化,所得低沸点产物5-甲基异嗯唑-4-甲酰氯经减压蒸馏用甲苯溶解,滴加至甲苯-水两相体系中与对三氟甲基苯胺反应制备来氟米特,以乙酰乙酸乙酯计总收率为40.3%,乙醇/水(2：1,V/V)重结晶,收率82.3%,HPLC检测含量为99.6%。重点优化了来氟米特关键中间体5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的合成条件,对碱基质、反应液pH、温度等因素进行考察,并对缩合、水解、氯化、酰化反应条件进行了优化,四步反应平均收率分别为84.0%、66.6%、89.0%、83.9%。从来氟米特片剂中发现一种有关物质存在于(2Z)-2-氰基-3-羟基N-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯-酰胺的酸性水溶液中,通过柱色谱分离得到该有关物质2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺,经1H MR和MS进行结构表征。通过HPLC监测富集母液,多次重结晶制备了有关物质来氟米特-3-甲基异构体。另外,本文制备了来氟米特其它常见三种有关物质,1H MR验证结构正确。开发出一种高效可靠的反相高效液相色谱检测5-甲基异恶唑-4-甲酸及其异构体的方法,色谱条件为：Agilent TC-C18色谱柱,甲醇-0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.00)为流动相(20：80),检测波长210nm,柱温30℃,流速1.0ml/min,进样量20μl。5-甲基异嗯唑-4-甲酸在50-150μg/ml范围内线性良好,r2为0.9997,精密度RSD为0.13%,检测限为0.011μg/ml,回收率平均为100.82%；异构体在2-6μg/ml范围内呈现良好的线性关系,r2为0.9992,精密度RSD为1.03%,检测限为0.016μg/ml,回收率平均为99.47%。