【摘 要】
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研究背景和目的:原发性肝癌是全世界最常见且最难治疗的恶性肿瘤之一,其中,肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）占 85%～90%以上,根据国家癌症中心 2020年统计的数据显示,其发病率居所有恶性肿瘤的第六位,死亡率高达第三。肝细胞癌侵袭力强、恶性程度高、生存期短,且治疗效果欠佳,因此,深入研究肝细胞癌生长、侵袭、转移的分子机制,寻找新的治疗靶点,对于肝细胞癌的精准治
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研究背景和目的:原发性肝癌是全世界最常见且最难治疗的恶性肿瘤之一,其中,肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）占 85%～90%以上,根据国家癌症中心 2020年统计的数据显示,其发病率居所有恶性肿瘤的第六位,死亡率高达第三。肝细胞癌侵袭力强、恶性程度高、生存期短,且治疗效果欠佳,因此,深入研究肝细胞癌生长、侵袭、转移的分子机制,寻找新的治疗靶点,对于肝细胞癌的精准治疗具有更重要的意义。FBXO7蛋白是F-box蛋白家族的成员之一,含有40个氨基酸残基组成的特殊结构域,参与特定蛋白质的泛素化降解过程。该蛋白在调节细胞周期、蛋白酶体活性以及线粒体吞噬等过程中占有重要地位。有研究表明,FBXO7基因缺陷与帕金森病的发生密切相关。不仅如此,FBXO7在肿瘤发生和发展过程中的作用逐渐引起重视,研究证实FBXO7与纤维肉瘤、肺恶性肿瘤、淋巴瘤的发展可能存在关联。有学者发现FXBO7能够泛素化降解与肝细胞癌发生发展相关的肝癌上调蛋白（HURP）、糖原合成酶激酶-3β（Gsk3β）等,但是它在肝细胞癌中具体作用尚未被深入研究。本文旨在研究FBXO7在肝细胞癌组织中的表达水平及其对肝癌细胞生长、迁移、侵袭等生物学功能的影响。研究方法:1、使用免疫组化检测22例人肝细胞癌组织和正常肝组织中FBXO7蛋白的表达情况。基于Kaplan-Meier Plotter数据库对肝细胞癌患者生存数据进行统计分析,研究FBXO7表达水平与肝细胞癌患者预后之间的关系,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,通过Log Rank统计学方法分析FBXO7高表达组与低表达组患者的OS、PFS、RFS、DSS的差异。2、采用Real-time PCR和Western blot分别比较FBXO7在人正常肝细胞L02和三株肝癌细胞（LM3、HepG2、SMMC-7721）中的mRNA和蛋白质表达水平。3、体外培养人肝癌细胞株LM3和HepG2,实验组转染过表达FBXO7质粒,对照组转染空载质粒。4、采用CCK-8和克隆形成实验检测FBXO7对肝癌细胞LM3和HepG2体外增殖能力的影响。5、采用划痕实验检测FBXO7对肝癌细胞LM3和HepG2体外迁移能力影响。6、采用侵袭实验检测FBXO7对肝癌细胞LM3和HepG2体外侵袭能力的影响。7、建立肝癌裸鼠皮下移植瘤的模型,检测FBXO7对肝癌细胞在裸鼠皮下增殖能力的影响。8、通过尾静脉注射肝癌细胞,构建肝癌肺转移模型,检测FBXO7对肝癌细胞体内转移能力的影响。研究结果:1、FBXO7在人肝细胞癌组织中的表达显著低于正常肝组织。数据库的分析结果显示FBXO7表达量越低患者的预后越差。2、肝癌细胞株LM3、HepG2、SMMC-7721中FBXO7在mRNA和蛋白质水平的表达显著低于正常肝细胞株L02。3、CCK8检测结果表明,FBXO7过表达组的肝癌细胞OD值较对照组减小。克隆形成实验结果显示FBXO7过表达组的肝癌细胞克隆数目明显减少。4、划痕实验结果显示,和对照组相比,FBXO7过表达组的肝癌细胞体外迁移距离缩短。5、Transwell侵袭实验表明,和对照组相比,FBXO7过表达组穿膜细胞数减少。6、裸鼠皮下成瘤实验显示FBXO7过表达组中肝癌皮下移植瘤体重量和体积较对照组明显减小。7、小鼠尾静脉肺转移模型中,FBXO7过表达组肺转移瘤体积及数目均少于对照组。研究结论:FBXO7在肝细胞癌组织中呈现低表达,其表达水平越低,肝癌患者的临床预后越差。FBXO7可抑制肝癌细胞的生长、迁移及侵袭、转移能力,FBXO7对肝癌细胞生物学行为的影响,或能为肝癌的精准治疗提供新的参考价值。
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