HSP70、MAPK及Caspase-3在高温致胚胎神经管畸形作用中的表达

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目的胚胎神经管畸形(Neural tube defects;NTD)是在胚胎早期发育过程中,由于胚胎神经管闭合不全引起的一类先天性发育缺陷,与多种环境因素的异常有关。通过动物实验已证实,高温是一种常见的物理致畸因子,在自然环境、劳动环境及某些疾病中经常出现,且难以预防,可引起多种实验动物和人类胚胎发育异常,尤其是引起胚胎神经管发育畸形。近年来的流行病学调查显示,高温与人类神经管畸形的发生也密切相关。尽管高温致畸机理还未阐明,但多年来的研究也积累了若干资料,并提出了一些假说,如“热休克效应”,该假说认为在胚胎的发育的某一阶段,特别是在细胞分化和器官形成时期,高温可引起与细胞分化密切相关的某些基因的低表达,不表达或超表达,使某些与细胞分化密切相关的蛋白特别是酶蛋白和信息蛋白表达异常,从而使细胞分化发生异常,最终引起胚胎的发育畸形。基于这一理论,我们设计了该项实验,旨在比较深入的探讨高温致胚胎神经管发育畸形的细胞生物学和分子生物学机理,为胚胎神经管发育畸形的预防提供理论依据。探讨高温致畸中HSP70、MAPK激酶中的ERK1/2信号通路与JNK1/2信号通路蛋白及凋亡基因Caspase-3的表达及其相互作用,进一步揭示高温致畸机理。方法采用高温致金黄地鼠畸形的动物模型,孕鼠于受精第8天置42℃水浴,持续20min后,分别在高温作用后2、8、16、24、48、72小时后经麻醉处死剖腹取胎,对照组37℃,20min,并在相应时间取材。采用Western blotting技术半定量检测对照组和高温组胚胎中的HSP70、MAPK中ERK1/2、p-ERK1/2、JNK1/2、p-ERK1/2及凋亡基因Caspase-3的表达水平。结果热休克蛋白70在对照组稳定表达,且无明显量的改变;热休克蛋白70的表达在高温作用后2h明显升高,与对照组相比有明显量的差异(p<0.05);p-ERK1/2在对照组稳定表达,高温作用后8~48h p-ERK1/2表达与对照组相比活性降低,差异明显(p<0.05);p-JNK1/2在对照组不表达,在高温组各时间段均出现表达,并于高温作用后16h活性达最大值,高温组8~48h的表达量与对照组差异明显(p<0.05);凋亡基因Caspase-3在对照组中有无表达,在高温组8~48h的表达均高于相应时间点的对照组(p<0.05)。结论热休克蛋白70在高温致胚胎发育畸形中有明显的一过性的应激性表达,可在早期起着保护胚胎存活的作用;高温可导致胚胎MAPK信号转导通路中p-ERK1/2活性表达降低、p-JNK1/2活性升高,以及凋亡基因Caspase-3的过度表达,引起胚胎发育过程中细胞增殖和细胞凋亡的失衡,最终导致胚胎先天发育缺陷的发生,这可能是引起高温致胚胎发育畸形的一条重要途径。
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