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基于肿瘤相关糖抗原的化学合成肿瘤治疗疫苗研究是近几年发展起来的抗癌新策略,其基本原理是:利用肿瘤特有的糖抗原与免疫刺激剂(多肽或蛋白)结合形成肿瘤治疗疫苗,注入体内后,促进免疫系统产生针对肿瘤细胞的特异性抗体和T细胞介导特异性免疫反应,进而高选择性地杀死肿瘤细胞。合成疫苗的基本结构为:肿瘤相关糖肽抗原+联结臂(有或无)+免疫刺激剂(蛋白或多肽)。 根据肿瘤相关糖抗原的结构类似物仍然具有很高的免疫活性的事实,我们设计使具有免疫活性天然多糖的主要组成单糖(葡萄糖、半乳糖、氨基半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、核糖、鼠李糖),通过丝氨酸和苏氨酸作为联结臂,与具有免疫活性的多肽(Leu-Leu-Tyr(LLY),Tyr-Gly(YG),Tyr-Gly-Gly(YGG)、Gly-Leu-Phe(GLF)、Leu-Leu-Phe(LLF)、Leu-Gly-Tyr(LGY))联结,从而构建出肿瘤相关糖肽抗原的新结构衍生物库。 1.对糖肽类化合物合成进行了方法学研究,摸索出糖肽类化合物液相组合合成的保护条件、缩合条件和脱保护条件,确定了糖肽类化合物液相组合合成的通用性方法。 2.改进了单糖甲基化、单糖脱甲基的反应条件、单糖的活化反应条件及活化后的α、β构型的分离条件和脱除苄基的条件。 3.确证了转酯法不适合合成Fmoc-Ser-Bu~t、Fmoc-Thr-Bu~t,参照非Fmoc保护的N-保护氨基酸叔丁酯合成方法,合成了Fmoc-Ser-Bu~t、Fmoc-Thr-Bu~t;通过对酪氨酸的侧链酚羟基进行苄醚保护,解决了无法合成Boc保护的酪氨酸的问题。 4.对二糖类糖苷化氨基酸的合成进行了有益的探索,对遇到的问题提出了具体解决方案。 5.比较不同试剂脱除Fmoc基的效果,最终确定六氢吡啶作为脱Fmoc基的试剂;确定了脱除糖肽保护的顺序。 6.依照设计的合成路线,通过18～20步反应,合成了52个新糖肽类化合物,