【摘 要】
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背景:宫颈癌对女性健康的威胁日益加剧,对其进行早预防和早治疗已迫在眉睫。宫颈癌的治疗有手术、化疗和放疗等多种途径,在多种治疗方法中化疗手段已被广泛应用且患者依从性较高,因此研究新型抗宫颈癌药物具有较好的前景。近年来,与传统药物结合研究的新型衍生物具有较好的活性作用,可为新型药物的研发提供较好的研究思路与理论基础。生长在热带沿海地区的植物老鼠簕经研究发现其提取物具有抗氧化、抗肿瘤的生物活性,经过课题
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背景:宫颈癌对女性健康的威胁日益加剧,对其进行早预防和早治疗已迫在眉睫。宫颈癌的治疗有手术、化疗和放疗等多种途径,在多种治疗方法中化疗手段已被广泛应用且患者依从性较高,因此研究新型抗宫颈癌药物具有较好的前景。近年来,与传统药物结合研究的新型衍生物具有较好的活性作用,可为新型药物的研发提供较好的研究思路与理论基础。生长在热带沿海地区的植物老鼠簕经研究发现其提取物具有抗氧化、抗肿瘤的生物活性,经过课题组进一步优化合成步骤,合成了新型的老鼠簕生物碱2-苯并噁唑酮衍生物,通过一系列体外研究发现其对宫颈癌C-33A和He La细胞均具有良好的抑制作用并且可促进细胞凋亡,通过进一步研究发现其有望成为抗宫颈癌的备选药物。目的:研究根据海洋红树植物老鼠簕2-苯并噁唑酮结构合成的衍生物对宫颈癌C-33A、He La细胞株增殖、迁移、凋亡及凋亡相关蛋白p53和PUMA的影响。方法:1.采用Ugi4-组分偶联/卤代环化反应合成以2-苯并噁唑酮为母环并多种取代基的新型化合物,CCK-8法检测药物对C-33A、He La细胞增殖的影响,细胞划痕试验检测药物对C-33A、He La增殖迁移的影响,细胞克隆形成试验检测药物对细胞增殖的影响,Transwell实验检测药物对细胞迁移能力的影响,流式细胞仪检测药物对C-33A、He La细胞凋亡和细胞周期的影响,Hoechst-PI染色检测荧光显微镜下药物对细胞凋亡的影响。2.通过转录组测序进行差异基因pathway富集分析,初步选定p53通路为研究对象,通过查阅文献发现,p53诱导细胞凋亡的机制可能与PUMA相关。为验证细胞凋亡可能的通路,拟针对p53和PUMA展开深入研究,验证细胞凋亡可能的通路。采用实时荧光定量PCR检测p53和PUMA的表达水平,免疫印迹法检测p53和PUMA蛋白的表达水平。结果:1.采用Ugi4-组分偶联/卤代环化反应合成以2-苯并噁唑酮为母环并多种取代基的新型化合物老鼠簕生物碱2-苯并噁唑酮衍生物,并筛选出先导化合物(N-环己基-2-（2-苯并噁唑酮-3-基）-2-对三氟甲基苯基乙酰胺（简称BOABB）。2.CCK-8实验表明,BOABB能显著抑制宫颈癌细胞的增殖,通过划痕试验、细胞克隆形成试验、Transwell试验皆证明BOABB可抑制宫颈癌C-33A、He La细胞的增殖和迁移;细胞凋亡结果显示,BOABB可诱导C-33A、He La细胞凋亡且呈剂量依赖性;细胞周期检测结果显示,BOABB可使宫颈癌细胞C-33A细胞抑制在G0-G1期,使He La细胞抑制在G0-G1期;RT-q PCR和免疫印迹试验表明,BOABB可上调C-33A、He La细胞中p53、PUMA m RNA的表达,并可上调p53、PUMA蛋白的表达。结论:老鼠簕生物碱2-苯并噁唑酮衍生物N-环己基-2-（2-苯并噁唑酮-3-基）-2-对三氟甲基苯基乙酰胺可以抑制宫颈癌C-33A、He La细胞的增殖、迁移、诱导细胞凋亡,通过转录组测序及对m RNA、蛋白的验证,对细胞的此种影响可能与p53/PUMA通路有关,其具体机制仍待进一步验证。
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