【摘 要】
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背景:胃癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,且该疾病发病率呈现上升及年轻化趋势。数据报道显示:每年胃癌新发病例有98.96万例,因癌症死亡病例有73.8%,分别占新发病例的8%和10%,严重影响我国居民健康。上皮细胞间质转化（Epithelial-Mesenchymal,EMT）是胚胎发育和肿瘤发生、发展过程中一个关键性生物学过程。EMT是一个使上皮细胞失去细胞间链接、重新构建细胞骨架的过程,对生理、
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背景:胃癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,且该疾病发病率呈现上升及年轻化趋势。数据报道显示:每年胃癌新发病例有98.96万例,因癌症死亡病例有73.8%,分别占新发病例的8%和10%,严重影响我国居民健康。上皮细胞间质转化（Epithelial-Mesenchymal,EMT）是胚胎发育和肿瘤发生、发展过程中一个关键性生物学过程。EMT是一个使上皮细胞失去细胞间链接、重新构建细胞骨架的过程,对生理、病理的发生、发展具有重要的意义,异常活化的EMT能促进胃癌的发生、发展及耐药。由于EMT是一个涉及较多机制的复杂的过程,对于EMT活化有针对性的治疗方案主要集中在细胞的信号通路、小RNA及小分子上的抑制。EMT的发生过程使得癌细胞具有较强的抗凋亡、抗老化及免疫抑制和抵抗能力,能为肿瘤的治疗提供分子靶点。目的:探讨Mir-551b抑制ErbB4表达在胃癌上皮-间质转化和转移中的调节机制,为肿瘤靶向治疗提供依据。方法:取2014年12月-2015年06月医院收治胃癌患者27例,患者均行胃癌根治术,且术前均未经放疗、化疗,围术期同时取胃癌病灶组织和癌旁组织。胃癌SGC7901、MNK45细胞,经过mir551b转染、实时定量PCR检测、Western blot分析（总蛋白提取）、肿瘤细胞迁移和侵袭实验、体外EMT试验、免疫荧光、双荧光素酶报告基因测定及异种移植小鼠模型等试验,分析Mir-551b抑制ErbB4表达在胃癌上皮-间质转化和转移中的调节机制。结果:热图分析显示,与正常胃组织相比,miR-551b在肿瘤组织中显着下调;qRT-PCR分析显示,与永生化胃GES细胞相比,MNK45和SGC7901胃癌细胞系中miR-551b显着降低;miR-551b的表达在肿瘤组织中显着低于匹配的相邻正常组织;进一步的分析表明,TCGA胃癌数据中的低miR-551b水平与GC患者的差的存活率密切相关;miR551b-模拟转染处理后24小时比较了侵袭和Transwell迁移测定中的对照和miR551b-模拟转染的MNK45和SGC7901细胞。我们观察到用miR-551b模拟物转染的细胞显示迁移和侵袭的显着减少;Western印迹数据显示E-钙粘蛋白表达下调,并且在用作为EMT特征的TGF-B1处理的细胞中N-钙粘着蛋白和波形蛋白增加。相比之下,用miR-551b模拟物处理的细胞显示出四边形形状,并且没有特征性微丝组织以及增强的E-钙粘蛋白和降低的N-钙黏着蛋白和波形蛋白水平,这暗示了 EMT的抑制;miR-551b模拟物的共转染显著增强ErbB4 3’-UTR报告物的荧光素酶活性,但是,具有突变的miR-551b结合位点的ErbB4报告物的荧光素酶活性保持基本;蛋白质印迹分析表明,与miR551b模拟转染的细胞相似,用ERBB4抑制剂AST-1306处理导致MNK45和SGC7901细胞中增加的E-钙粘蛋白和降低的N-钙黏着蛋白和波形蛋白;用miR-551b模拟物转染的MNK45和SGC7901细胞中的ErbB4mRNA水平与阴性对照相当。然而,western印迹分析显示用miR-551b模拟物处理可下调的ErbB4蛋白水平;在皮下和腹膜注射的情况下,对照细胞形成比裸鼠中的miR55b模拟转染细胞显着更大的肿瘤。此外,与对照细胞相比,miR551b模拟物处理的细胞的肿瘤体积显着减少。结论:Mir-551b能有效的抑制胃癌细胞的上皮-间质转化和胃癌的增殖,Mir-551b抑制剂促进了胃癌细胞的上皮间质转化和胃癌细胞增殖,而ErbB4信号通路可能是Mir-551b的调节机制。
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