前言脑梗塞(CI)是造成人类死亡和致残的重要疾病之一,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是本病的基本病因。颈动脉位置表浅,已被证实可作为反映全身动脉粥样硬化情况的“窗口”,国内外多项大规模流行病学研究表明颈动脉粥样硬化与缺血性脑血管疾病发生有关。颈动脉超声检查作为目前判定颈动脉粥样硬化程度最可靠的无创的检查方法,可作为脑卒中高危人群的常规筛查手段。研究发现高敏C反应蛋白(hs-CRP)参与了动脉粥样硬化形成的病理生理的全过程,包括粥样斑块的形成和破裂、心脑血管疾病的发生和发展。本研究探讨hs-CRP及颈动脉粥样硬化与急性前循环脑梗塞的相关性,对脑梗塞的临床干预和治疗具有指导意义。实验资料与方法一、病例选择2006年12月至2007年12月辽宁省阜新市第二人民医院住院的急性前循环系统脑梗塞(发病72小时以内、除外心源性脑栓塞)患者。入选标准:全部病例诊断均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议修订的急性脑梗塞诊断标准,并经头部CT或MRI证实,年龄在45～75岁之间,平均年龄67±15岁。排除标准:有肝、肾或心功能衰竭及肿瘤病史者;有严重的全身感染或发病前四周有潜在感染的体征及症状者;有外科手术、外伤以及风湿性心脏病史者;真性红细胞增多症、有明显脑梗死遗传家族史、自身免疫性疾病、患有周围血管闭塞性疾病;服用炎症抑制性药物、免疫抑制剂或激素类药物;血常规化验白细胞计数异常者。二、病例分组分为两组:病例组,共107例,其中男75例,女32例,年龄在45～75岁之间,平均年龄67±15岁;对照组,选择同期本院健康体检者95名,既往无脑梗塞病史,无神经系统定位体征,并经头部CT或MRI证实无梗塞病灶。其中男57名,女38名,年龄47～69岁,平均61±12岁。入选患者记录年龄、性别、是否有高血压及糖尿病病史、入院时血压,血脂。三、颈部血管彩超检查采用飞利浦公司生产的5500型二维彩超,探头频率为10MHz。两组患者均进行检查。1.颈动脉内—中膜厚度(IMT):IMT为管腔内膜交界面到中膜与外膜交界面之间的垂直距离,IMT＜1.0mm为正常;1.0mm≤IMT≤1.2mm为内膜增厚;局部隆起增厚向管腔内突起,IMT＞1.2mm为斑块形成2.斑块的位置,形态和回声特点:斑块类型:①较均匀的低回声脂质型软斑块;②强回声或伴声影的钙化型硬斑块;③回声强弱不均的溃疡型混合斑块。强回声钙化型硬斑块属于稳定斑块,低回声软斑块和混合斑块属于不稳定斑块。四、血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)病例组入院24h内取清晨空腹静脉血2mL,对照组取空腹静脉血2mL,分离血清,应用IMMAGE免疫生化系统(美国BECKMAN COULTER公司),采用胶乳增强免疫散射比浊法定量检测血清hs-CRP的浓度。正常值hs-CRP＜3mg/L。实验结果一、颈部血管彩超检测结果分析病例组IMT增厚发生率、颈动脉粥样硬化斑块发生率、不稳定斑块发生率与对照组比较有显著性差异,表明颈动脉粥样硬化尤其是不稳定斑块与脑梗塞有关。二、脑梗塞组患者不同程度IMT与hs-CRP浓度的比较IMT增厚与IMT正常两者血清hs-CRP比较有显著性差异(t=4.129,p＜0.05);颈动脉斑块形成与IMT正常两者血清hs-CRP比较有显著性差异(t=5.989,p＜0.05);颈动脉斑块形成与IMT增厚两者血清hs-CRP比较有显著性差异(t=4.202,p＜0.05)。三、脑梗塞组不同性质颈动脉斑块者hs-CRP浓度的比较脑梗塞组中不稳定斑块和稳定斑块两者血清hs-CRP对比有显著性差异(t=2.001,p＜0.05)。讨论研究证明动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的基本病因。颈动脉粥样硬化的超声改变为内膜增厚、斑块形成和管腔狭窄。动脉粥样硬化的早期标志是内-中膜的厚度(IMT):脂质、复合碳水化合物和血液成分的灶性沉积、平滑肌细胞增生和胶原纤维增多导致脂纹形成,从而表现为内膜增厚。内膜损害进一步加重则形成动脉粥样硬化斑块。本研究中颈动脉粥样硬化尤其是不稳定斑块与脑梗死的发生有显著相关。曾有学者对120例颈内动脉系统的动脉粥样硬化性脑梗死患者进行颈动脉超声检查显示颈动脉粥样硬化斑块发生率72.5%(87例),颈动脉重度狭窄发生率为4.17%。这表明颈动脉超声检测内中膜厚度对于动脉粥样硬化性脑梗死的预防和治疗有重要意义。本研究中血清hs-CRP浓度与颈动脉粥样硬化的程度呈正相关,即IMT正常、IMT增厚、斑块形成者血清hs-CRP浓度依次增高,这提示CRP参与了动脉粥样硬化的发生、发展过程。研究显示炎症在动脉粥样硬化斑块的发生、演变及破裂过程中起着至关重要的作用,它属于一种低度慢性炎症状态。CRP是由肝脏细胞合成的一种急性时相反应蛋白,正常人体中含量极微,但在严重感染、损伤、血管病变、缺血和坏死等情况下升高数十倍以上,通常作为独特的炎症标记物来检测。CRP可能是脑梗死发病的一个危险因素。最近,通过转基因鼠表达人类CRP的研究显示其可增加血栓形成的风险和可能增加动脉粥样硬化的产生及斑块的破裂。CRP在脑梗死发生中的可能机制是:①CRP参与了动脉硬化的形成和发展。内环境紊乱,如感染、炎症、组织损伤等产生了急性期反应,急性期反应以白细胞介素-6的激活为标志,诱导产生急性相蛋白(CRP等)引起炎症反应,动脉内膜的局部炎症反应则可引起内膜增厚和斑块破裂,导致心脑血管病的发生。CRP能促进黏附分子的释放,后者是启动动脉粥样硬化的关键步骤,可导致白细胞黏附并穿过内皮层加速动脉粥样硬化的发生。CRP还可调理天然LDL,使其为泡沫细胞所摄取,促进粥样硬化的发展。②CRP可以激活补体系统,在动脉硬化斑块中,CRP的mRNA含量是正常动脉中的10倍。CRP与配基结合,激活经典的补体激活途径,活化的补体成分能直接激活静止的血管内皮细胞,从而在内皮细胞中介导白细胞滚动、黏附和渗出,补体激活的血管内皮细胞具有多种生物学功能,如参与炎症反应、促进血管内凝血、调节血管紧张性、通透性以及血管黏附分子的表达等。CRP通过激活补体途径参与炎症反应和组织损伤,促进血栓形成。③CRP水平的增高可以通过组织因子的表达影响凝血纤溶机制。缺血性卒中急性期CRP升高的患者,其凝血纤溶系统活性及血小板聚集功能比CRP水平正常的患者和对照组明显增高,提示凝血纤溶系统及血小板功能的激活与CRP水平升高存在相关性。Guo等测定121例缺血性脑血管病患者72 h内CRP水平发现,患者的CRP水平明显升高,并且与脑梗死面积和颈动脉粥样硬化斑块的厚度成正相关,表明CRP与缺血性脑血管病的发生、发展有密切的关系。超过20项前瞻性流行病学研究显示,在健康的个体中,hs-CRP水平增高可作为独立危险因素,预测卒中、ACS、心肌梗死和猝死的发生。本研究对性质不同的颈动脉斑块之间进行血清hs-CRP水平比较时发现,不稳定斑块者hs-CRP水平高于稳定斑块者,这进一步证实了炎症与颈动脉粥样硬化斑块之间的关联性。稳定性斑块在超声上表现为高回声斑块即硬斑。它炎性细胞少,性质稳定,不易破裂,因此导致脑梗死的危险性小;不稳定性斑块在超声上表现为低回声或等回声斑块即软斑和混合斑。它富含巨噬细胞和T淋巴细胞,这些巨噬细胞能分泌一些蛋白质溶解酶类,溶解纤维帽中的胶原等基质成分而使纤维帽逐渐变薄,直至发生斑块破裂:一方面,破裂的动脉斑块可将活化的组织因子直接释放入血液,组织因子与血液中的Ⅶ因子结合启动外源性凝血系统,同时斑块中的炎性细胞还分泌一些炎性介质,如白细胞介素1、肿瘤坏死因子(TNF—α),加强内皮细胞组织因子的表达,激活内皮细胞产生血小板活化因子,血小板活化因子有较强的促血小板聚集作用;内皮细胞损伤后表面的ADP酶生成减少,使ADP的灭活减少,增多的ADP可以诱导血小板的聚集,同时Ⅶ因子与内皮细胞接触,在ADP存在下可诱导促酶活性,激活Ⅻ因子,启动内源性凝血系统,破坏机体的凝纤平衡,导致血液的高凝状态促发血栓形成;另一方面,破裂斑块脱落形成的栓子直接堵塞脑血管管腔后引起脑栓塞。早期研究认为动脉硬化的程度越重,管腔狭窄越明显,越容易导致脑梗塞。但近年来研究表明脑梗塞更主要与动脉粥样硬化斑块结构相关。作为与不稳定斑块密切相关的炎性标志物,hs-CRP水平可以反映颈动脉粥样硬化严重程度、脑卒中的危险性及预后,同时对脑梗塞的治疗具有指导意义。联合血浆hs-CRP检测和颈动脉超声检查可以初步预测动脉粥样硬化性脑梗死的危险性并指导治疗,颈动脉粥样硬化及hs-CRP高水平者加强临床监测和积极的干预对脑梗塞的二级预防有重要的意义。结论1、颈动脉IMT增厚、粥样硬化斑块尤其是不稳定斑块与脑梗塞有关。表明颈动脉粥样硬化是脑梗塞的危险因素。2、在急性脑梗塞患者中,有颈动脉粥样硬化、颈动脉斑块患者尤其是不稳定斑块者的血清hs-CRP浓度显著高于无颈动脉病变及稳定斑块者,说明血清hs-CRP浓度与颈动脉粥样硬化的发生及急性脑梗塞有显著相关性,炎症反应参与了颈动脉粥样硬化的形成、斑块的破裂,导致脑梗塞的发生。