本研究选取lncRNA HCG4B拷贝数变异nsv823469作为研究目标CNV，通过广州、苏州两中心的大样本病例-对照研究分析其与COPD的关联，并分析其作用机制，以及采用COPD家系以及肺功能家系分析其遗传易感性，以为我国人群COPD发病预测提供遗传易感标志。　　第一部分：lncRNA HCG4B拷贝数变异nsv823469与COPD发病关联的病例-对照研究　　研究目的：　　探讨lncRNA HCG4B拷贝数变异nsv823469与COPD发病关联。　　研究方法：　　在广州和苏州两个地区开展双中心的病例-对照研究。2002年2月至2011年6月间在广州、苏州地区的医院就诊患者和社区健康体检人群中收集COPD病例，以及按着性别、年龄分布频率一致原则，从同期社区健康体检人群中随机选取肺功能正常个体作为对照。所有研究对象签署知情同意书，并由专业调查员采用统一问卷以面对面随访方式完成人口学特征、环境危险因素等调查，并采集外周静脉血5ml用于提取DNA。TaqMan探针CNV分型技术检测nsv823469的基因型。　　研究结果：　　1.1 研究对象基本特征　　病例对照研究：根据性别、年龄频率配比，广州人群共收集病例1025例、对照1061例，苏州人群共收集病例486例、对照616例，所收集COPD病例GOLD分级中，广州人群Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组成百分比为35.0%、34.7%、21.2%、9.1%，苏州人群为43.8%、43.4%、11.1%、2.7%。病例对照间性别、年龄、饮酒分布无统计学差异（所有P＞0.05）。病例中吸烟、生物燃料使用比例显著高于对照（二者P＜0.05）。　　1.2 nsv823469与COPD发病关联　　在调整性别、年龄、吸烟、饮酒及生物燃料使用后，广州人群，0-copy仍呈显著降低COPD发病风险（OR=0.55，95%CI:0.42-0.72）；而基因型1-copy关联无统计意义（OR=0.87，95%CI:0.71-1.08）；采用相加遗传效应模型分析nsv823469对COPD的效应，其OR及95%CI为0.77(0.68-0.87)。苏州人群，0-copy同样显著降低COPD的发病风险（OR=0.53，95%CI:0.37-0.77），及1-copy效应无统计学意义（OR=0.89，95%CI:0.66-1.21)，相加模型中nsv823469拷贝数丢失显著降低COPD发病风险（OR=0.76，95%CI:0.65-0.91）。将两人群合并进行分析，相加模型下0/1-copy基因型携带者COPD的发病风险降低了23%（OR=0.77，95%CI:0.69-0.85）。　　研究结论：　　LncRNA HCG4B拷贝数变异nsv823469拷贝数降低显著降低我国人群COPD的发病风险，其可能是影响我国人群COPD发病的一个重要生物标志。　　第二部分:lncRNA HCG4B拷贝数变异nsv823469与COPD家系关联研究　　研究目的：　　探讨nsv823469基因型在COPD家系间的遗传规律及其与COPD发病的关系。　　研究方法：　　采取家系为基础的关联研究方法，于2010年9月至2015年3月间收集COPD病例及其父母或同胞，COPD诊断标准同第一部分。所有研究对象签署知情同意书后，用问卷调查人口学特征和相关环境暴露因素，并采集外周静脉血5ml。TaqMan基因CNV分型技术检测nsv823469的基因型。FBAT（Family Base-Association Test）软件分析nsv823469与COPD的连锁关联，logistic回归分析其对COPD的影响。　　研究结果：　　2.1 家系基本情况　　共收集COPD家系157个，共450人，核心家系90家，不完全家系67家；其中父母均参与、父母一方参与、父母均未参与三类核心家系各32个（104人）、36个(128人)、22（75人）。　　2.2 COPD家系分析　　nsv823469基因型0-copy、1-copy以及2-copy在家系成员间均有分布。FBAT分析，发现相加模型下，nsv823469基因型与COPD存在显著关联（Z=2.572，P=0.010）；等位基因1型（0/1-copy）S-E＜S＞为9.917，表明0/1-copy更容易遗传给下一代。　　研究结论：　　nsv823469拷贝数缺失与COPD的遗传易感性相关，其拷贝数缺失可显著降低COPD低发病风险，该研究进一步说明nsv823469是COPD的一个重要易感标志。　　第三部分:lncRNA HCG4B拷贝数变异nsv823469与肺功能关联的家系研究　　研究目的：　　探讨nsv823469基因型在肺功能家系间的遗传规律及其对肺功能表型的作用。　　研究方法：　　运用家系为基础的关联研究方法，于2014年5月至2015年5月，通过常住居民年度健康体检项目收集肺功能家系。所有研究对象签署知情同意书后，问卷调查其人口学特征及相关环境暴露因素，并采集外周静脉血5ml。TaqMan基因CNV分型技术检测nsv823469的基因型。SAS9.3genetics模块的Family程序分析肺功能表型与nsv823469的关联情况。Kruskal-Wallis检验分析FEV1在nsv823469不同基因型分布差异。　　研究结果：　　2.1 家系基本情况　　共收集肺功能家系391家，共987人；核心家系161家，不完全家系230家，其中父母均参与、父母一方参与、父母均未参与三类核心家系分别为101家（316人）、43家（141）和17家（60人）。　　2.2 肺功能家系分析　　nsv823469基因型0-copy、1-copy以及2-copy在肺功能家系中均有分布。不同基因型间FEV1(0-copy:2.69±0.85L，1-copy:2.35±0.81L,2-copy:2.34±0.81L,P=0.001)、FVC(0-copy:3.24±0.94L,1-copy:2.93±0.90L,2-copy:3.01±0.93L,P=0.012)、FEV1/FVC(0-copy:0.83±0.070,1-copy:0.79±0.09,2-copy:0.77±0.12,P＜0.001)及FEV1/FEV1-predicted(0-copy:0.85±0.22,1-copy:0.79±0.16,2-copy:0.78±0.17,P＜0.001)分布均存在统计差异。分析肺功能表型与nsv823469基因型的家系关联，结果显示FEV1与nsv823469基因型分布存在统计关联（Z=2.17，P=0.030）、而FVC（Z=1.91，P=0.056）、FEV1/FVC（Z=1.20，P=0.228）、FEV1/FEV1-predicted（Z=1.79，P=0.073）无统计关联。　　研究结论：　　nsv823469拷贝数缺失可能与肺功能FEV1的遗传易感性相关，该研究进一步支持nsv823469是COPD及肺功能的一个重要生物标志。　　第四部分:lncRNA HCG4B拷贝数变异nsv823469对HCG4B及相关基因表达影响分析　　研究目的：　　探讨lncRNA HCG4B拷贝数变异nsv823469影响HCG4B水平进而影响HLA-A表达介导COPD及肺功能易感性的可能机制。　　研究方法：　　于2010年6月至2014年6月从广州医科大学附属医院收集患者手术切除的正常肺组织。TaqMan探针CNV分型技术检测nsv823469的基因型。SYBR荧光定量PCR检测肺组织中HCG4B、HLA-H、HLA-A、HLA-F、HLA-G以及HLA-J的mRNA表达量。　　研究结果：　　1.1 肺组织nsv823469基因型与HCG4B表达关联　　50例肺组织nsv823469基因型0-coy、1-copy及2-copy比例分别为14%、24%和62%，不同基因型HCG4B分布具有统计学差异（P=0.002）。在校正性别、年龄和吸烟后，nsv823469基因型与HCG4B显著正相关（r=0.315，P=0.031）。　　1.2 nsv823469基因型与HLA-H、HLA-A、HLA-J、HLA-F和HLA-G表达关联　　50例肺组织中，除HLA-A（P=0.043）外，HLA-H(P=0.950)、HLA-J(P=0.489)、HLA-F(P=0.219)和HLA-G(P=0.856)不同基因型表达量分布均无统计差异。在校正性别、年龄和吸烟后，nsv823469基因型与HLA-A呈正相关（r=0.296,P=0.044）。　　研究结论：　　nsv823469拷贝数缺失显著降低HCG4B水平进而影响HLA-A的表达水平，从而影响COPD发病及肺功能。　　研究总结：　　病例对照研究和家系研究表明长链非编码RNA HCG4B拷贝数变异nsv823469与我国人群COPD发病及肺功能有显著关联，其拷贝数丢失与COPD及FEV1在家系间存在传递不平衡现象，提示nsv823469拷贝数丢失可能是影响我国人群COPD及肺功能的遗传易感标志。