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酸敏感离子通道(ASICs)是一类质子门控的阳离子通道，它们广泛地表达于中枢及外周神经系统，可被细胞外的酸化所激活，介导钠离子及钙离子等阳离子内流，从而使神经元去极化进而影响其兴奋性。ASIC1a是中枢神经系统中的主要ASIC亚基之一，它广泛分布于脑中的各个区域，借助一些转基因及基因敲除工具动物，ASIC1a在脑中的作用得到了广泛的研究。如有研究者发现ASIC1a可参与海马相关的空间记忆、杏仁核依赖的恐惧记忆及小脑控制的眨眼反射的形成。此外，ASIC1a也被证实参与了伤害性感受、中风、癫痫及神经退行性病变等病理过程。但是，ASIC1a在纹状体中的生理及病理功能却鲜有报道。因此，我们以纹状体为对象，对ASIC1a在这一重要脑区中的表达及功能进行了研究。 酸敏感离子通道ASIC1a在纹状体中的表达:在针对小鼠纹状体的荧光定量PCR及免疫印迹实验中，我们发现，ASIC1a在纹状体中的表达量明显高于被广泛研究的皮层及海马等脑区，提示该通道在纹状体中可能行使重要的功能。此外，蔗糖密度梯度离心法分离纹状体的突触后致密带(PSD)组分实验证实，ASIC1a在PSD中有明显的富集，提示其可能参与了突触传递及相关功能。 酸敏感离子通道ASIC1a在纹状体中的生理功能:纹状体的主要神经元为中等大小的多棘神经元(MSNs)，这类神经元有着丰富的树突棘(dendritic spine)，而在PSD中富集的ASIC1a可能对树突棘的发育起到重要作用。本文采用高尔基染色及扫描电镜等技术手段比较了ASIC1a敲除(KO)小鼠与野生型(WT)小鼠纹状体MSNs树突棘的发育情况，并发现ASIC1a KO小鼠MSNs的树突棘密度及头部直径明显低于WT小鼠，其PSD的厚度和长度也显著下降，同时，KO小鼠PSD的蛋白组成也发生了明显变化。此外，ASIC1a KO小鼠纹状体内钙调蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）及细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）的活性也有所降低，这可能是造成KO小鼠树突棘发育异常的原因。而针对ASIC1aKO小鼠进一步的行为学检测则显示，ASIC1a对小鼠运动平衡的维持起着重要作用，ASIC1a缺失可造成小鼠运动平衡失调。 酸敏感离子通道ASIC1a参与精神兴奋性药物(psychostimulants)的作用:纹状体是大部分精神兴奋性药物如吗啡和可卡因的作用靶点之一，吗啡及可卡因可通过不同途径增加纹状体突触间隙内多巴胺(DA)的浓度，经突触后膜上的DA受体而引起一系列的下游信号通路的变化并产生相应的生物学效应。在本实验中，我们发现ASIC1a KO小鼠对吗啡及可卡因的敏感性降低，这两种药物所引起的过度运动(hyperlocomotion)现象在KO小鼠中明显下降。而初步的实验结果显示，ASIC1a KO小鼠DA的合成、释放及其与DA受体的亲和力并无异常，提示ASIC1a可能是通过直接影响纹状体神经元的兴奋性或通过影响DA受体的下游信号分子而起作用的。 综上所述，本研究证明，ASIC1a在纹状体中有着丰富的表达且贡献于诸多纹状体相关的生理病理过程，这一结果拓展了目前领域内对ASIC1a功能的认识，并为帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)及药物成瘾等一些纹状体相关疾病的治疗提供了新的线索。