研究背景系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种可累及全身多系统的弥漫性结缔组织病,其分布广泛,发病率因地区、种族、性别、年龄不同而不同,尤其好发病于青壮年女性,有色人种发病率显著高于白色人种。SLE明确的病因和机制尚不清楚,目前大量研究认为,系统性红斑狼疮的发病与多基因遗传、性激素和生长激素代谢异常、EB病毒感染及某些环境因素相关,通过自身免疫介导的作用,大量抗体和免疫复合物沉积于结缔组织,从而引起相应器官的损伤。大多数SLE患者起病隐匿,呈亚急性和慢性经过,自然病程常表现为病情的加重和缓解交替,其临床表现复杂多样,早期仅累及1-2个系统时表现为发热、皮疹、脱发、口鼻腔粘膜溃疡、单个关节炎、血小板减少性紫癜,病情继续进展,逐渐出现三系减少、多个关节肿痛、偏头痛、认知障碍、腹痛、腹泻、肺间质性改变、胸膜炎症、血尿、蛋白尿等多个系统损害。仅少数患者长期稳定在亚临床和轻型狼疮状态。系统性红斑狼疮可累及全身多个系统,其中约40%的患者合并消化系统损害,常见表现为恶心、呕吐、吞咽困难、腹痛、腹泻等,严重者可表现为外科急腹症,可能合并肠系膜血管炎、胃及十二指肠溃疡、急性胰腺炎、肝硬化合并门静脉高压、狼疮性腹膜炎和腹水等。肝脏具有双重血液供应,在蛋白质、糖类及很多药物的代谢中起着重要的作用,此外,肝脏还具有诱导免疫耐受的作用,是免疫介导损害的靶向器官,所以肝脏在诸如肉芽肿性疾病、风湿性疾病、恶性肿瘤和循环系统疾病等系统性免疫性疾病中都可受累。其中系统性红斑狼疮肝损害,简称狼疮性肝损害,是系统性红斑狼疮消化系统损害的常见病之一,发病率可达20%-52%,目前考虑狼疮性肝损害的致病原因主要有两个,一个是血管炎引起免疫复合物和补体沉积,炎症细胞破坏肝脏细胞；另外一个是肝静脉和(或)下腔静脉阻塞闭塞性病变导致肝静脉、下腔静脉回流受阻形成窦后性门静脉高压,可伴下腔静脉高压,即布-加综合征。狼疮性肝损害的症状可仅表现为肝功能异常,如转氨酶和碱性磷酸酶升高,也可能是无症状性的肝脏肿大,但多数合并出现不同程度的恶心、呕吐、腹痛、厌油腻,少数出现双下肢水肿、黄疸、腹水等。狼疮性肝损害的临床症状可能作为系统性红斑狼疮的首发症状出现,或在病程中逐渐出现。结合临床表现及辅助检查诊断狼疮性肝损害并不困难,但前提是排除可能导致肝脏损害的其他因素,如药物性、病毒性、胆道疾病性、溶血性、其他结缔组织病等。狼疮性肝损害特别要和自身免疫性肝炎(AIH)相鉴别,后者是以自身免疫反应为基础,以高球蛋白血症和自身抗体为特征的肝脏炎症性病变。临床表现、自身抗体和肝脏病理可作为两种疾病的主要鉴别依据,AIH通常没有典型的蝶形皮损、关节炎、浆膜炎、血液系统损害等,而多有前期肝炎病史、明显的肝脾肿和较高的抗平滑肌抗体和抗肝肾微粒体抗体阳性率,病理组织学特征常表现为汇管区大量淋巴细胞和浆细胞浸润并向周围肝实质侵入形成界板炎症,而狼疮性肝损害的肝脏组织病理常复杂多样,缺乏特异性。血液中自身抗体的出现是系统性红斑狼疮的另一重要特征,就目前研究认为,自身抗体与SLE存在密切的相关性,有些抗体对SLE的诊断、判断是否合并其他系统受累、疾病活动性、预后等具有重要的参考价值和指导意义。抗ds-DNA抗体诊断SLE的特异性高达90%,其水平与SLE病情活动度呈平行关系,可用来监测病情变化和观察药物疗效。对初发的SLE患者常规筛查抗心磷脂抗体、抗β2-GPI、狼疮抗凝物三种抗体,可明显提高了抗磷脂综合征的诊出率。抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体可引起新生儿狼疮及房室传导阻滞等先天性心脏病,该抗体阳性的患者多有光过敏、血管炎、紫癜、淋巴结肿大等临床表现。总之,抗体的检测对诊断SLE及各系统是否受累提供了有效的依据,研究发现各抗体的阳性率和与临床表现的相关性对于临床诊疗很有价值。关于狼疮性肝损害与抗体的相关性目前尚不明确,有研究认为它与抗核糖体P蛋白强烈相关,也可出现高滴度抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体,但是极为少见。但也有研究认为,抗核糖体P抗体在系统性红斑狼疮中的特异性极高,且与狼疮性肾炎、神经精神狼疮、狼疮性肝损害均相关,只有在排除狼疮性肾炎和神经精神狼疮后,该抗体对狼疮性肝损害的诊断才有重要意义。此外,也有报道称抗U1-nRNP抗体与狼疮性肝损害存在相关。狼疮性肝损害发病率相对较低,在临床工作中,多数临床医师认为狼疮性肝损害并不是SLE的主要合并症,所以当SLE患者肝功能出现异常时没有引起足够的重视,造成许多以肝损害为首发表现的SLE患者被误诊或延迟诊断。目的本课题主要通过观察系统性红斑狼疮肝损害患者和系统性红斑狼疮非肝损害患者的一般情况、各临床表现、实验室检查结果、影像学特征等,分析系统性红斑狼疮出现肝损害的相关危险因素。观察药物治疗狼疮性肝损害的临床效果,分析与预后可能相关的因素,旨在临床上为狼疮性肝损害的诊断和预防提供客观依据和新思路。对象和方法采取回顾性研究方法,选取自2010年1月至2015年5月入住南方医院风湿免疫科的系统性红斑狼疮患者422例,均符合1997年美国风湿病学会(ACR)修订的SLE分类标准,出现肝损害者有84例,排除33例其他病因(药物性肝损害、合并干燥综合征、硬皮病、肌炎等其他结缔组织病、胆道疾病导致肝损害、病毒性肝炎、脂肪肝、心衰继发肝淤血、溶血性贫血、血吸虫肝损害)所致肝损害患者,将剩下的51例纳为系统性红斑狼疮肝损害组,另外338例无肝损害的系统性红斑狼疮患者纳为系统性红斑狼疮非肝损害组。统计两组患者的性别、年龄、病程、是否初发等一般情况,观察各组患者有无雷诺现象、口腔溃疡、光过敏、神经精神病变、肾脏损害、心脏损害、肺脏损害、血液系统损害、胃肠道损害临床表现,观察狼疮性肝损害患者有无乏力、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、皮肤巩膜黄染、皮肤瘙痒、蜘蛛痣、腹水等。收集的实验室资料包括肝功能(谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH、γ谷氨酰转肽酶(γ-GT)、总胆红素(Tb),血浆白蛋白与球蛋白比值(A/G))、血细胞沉降率(ESR、C反应蛋白(CRP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)等,测定自身抗体包括抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(ds-DNA)、抗Jo-1抗体(Jo-1)、抗SSB抗体(SSB)、抗U1-nRNP抗体(U1-nRNP)、抗核糖体P蛋白抗体(ARPA/Rib-P)、抗增殖细胞核抗原抗体(PCNA)、抗线粒体抗体(AMA M2)、抗着丝点抗体(CENP-B)、抗PM-scl抗体(PM-scl)、抗Scl-70抗体(Scl-70)、抗SSA抗体(SSA)、抗核小体抗体(AnuA)、抗组蛋白抗体(AHA)、抗重组Ro-52抗体(Ro-52),体液免疫六项包括补体3(C3)、补体4(C4)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)、总补体活性50(CH50)。搜集患者肝脏超声或CT结果,观察肝脏大小、实质有无回声异常和结构异常、有无门静脉高压、是否合并胆道系统结石和炎症等其他疾病,对已行肝脏组织活检者分析病理结果。另外对所有系统性红斑狼疮患者进行SLEDAI(Systemic Lupus Eiythematosus Disease Activity Index)评分,以此评分作为评估病情轻重的标准。对上述统计的所有数据进行分类,对计量资料进行方差齐性检验,方差齐者进行两样本的t检验,结果用x±s表示,方差不齐者进行两独立样本的非参数检验(Mann-Whitney U检验),结果用例数和百分数表示：对计数资料进行x2检验。对系统性红斑狼疮肝损害组(病例组)和系统性红斑狼疮非肝损害组(对照组)中的各因素进行Logistic回归分析,记录P值和95%可信区间,探讨SLE出现肝损害的危险因素,51例狼疮性肝损害患者中,接受正规治疗者有37例,对此37例患者的治疗药物进行分类、记录病人肝功能改善或恢复正常的时间,使用多个独立样本非参数检验统计分析不同剂量糖皮质激素治疗与肝功能恢复正常时间的关系,不同病程与肝功能治疗效果之间的关系。以上数据均用SPSS19.0软件进行统计处理。结果1.系统性红斑狼疮肝损害临床特点的描述1.1系统性红斑狼疮肝损害的一般情况：患者共51例,其中男性3例,女性48例,年龄13-64岁,平均年龄(30.57±13.81)岁。SLEDAI平均评分为(10.4分±6.38)分,评分≥10分者有24例(占47.1%)。1.2系统性红斑狼疮肝损害的临床表现：422例系统性红斑狼疮患者中,合并肝损害者84例(19.9%),其中由系统性红斑狼疮引起的肝损害者为51例(12.1%)。51例患者中30例(58.8%)患者无明显的症状和体征,14例患者(27.4%)出现乏力、纳差或恶心呕吐,10例患者(19.6%)出现腹痛、腹胀或肝区不适,5例患者(9.8%)出现巩膜皮肤黄染、皮肤瘙痒,1例患者(2%)出现腹水,1例患者(2%)出现门静脉高压。仅1例行肝脏组织活检,病理检查提示：肝细胞弥漫性水样变性,伴汇管区纤维组织增生及大量淋巴细胞、少许浆细胞浸润。4例患者在我院通过B超或CT检查,诊断为肝硬化。1.3系统性红斑狼疮肝损害的治疗及预后：51例狼疮肝损害患者中,有37例住院接受治疗,均及时给予护肝利胆、非甾体抗炎药、糖皮质激素和(或)联合免疫抑制剂治疗,20例(54%)患者2周内肝功能恢复正常,9例(24%)患者3周到2个月内肝功能恢复正常,8例(22%)患者出院或复诊超过半年时,肝功能多个指标仍显著高于正常。比较病程长短与治疗效果之间有无差异,结果显示：x2=1.445,v=3,P=0.695,即不同病程的患者治疗效果无显著差异。在糖皮质激素治疗上,其中5例患者予小剂量(<0.5mg/kg/d),13例患者予中等剂量(0.5.1.0mg/kg/d),13例患者予大剂量(>1.Omg/kg/d),6例患者连续3天予0.5g/d甲泼尼龙冲击治疗。比较不同激素剂量对肝功能恢复时间有无影响,结果显示：x2=0.589,v=3,P=0.899,即不同病程的患者治疗效果无显著差异。21例予免疫抑制剂给治疗,其中9例患者给予环磷酰胺(静脉滴注,0.4g/2周)免疫抑制,4例患者2周内肝功能恢复正常,2例患者在3周到2月内恢复正常,3例患者肝功能无明显改善或加重。2.病例组(系统性红斑狼疮肝损害组)和对照组(系统性红斑狼疮非肝损害组)的比较2.1两组间一般情况的比较：病例组与对照组相比较,性别、年龄无显著性差异,病程≤3个月者比例为62.8% VS 35.2%(P<0.05),初发者比例为51% VS37.3%(P<0.05),SLEDAI评分均数为(10.4±6.38)分VS(7.5±5.37)分(P<0.05)。2.2两组间各临床表现的比较：病例组和对照组进行比较,合并神经精神狼疮者比例为21.6% VS 5.9%(P<0.05),合并感染者比例为19.6% VS 8.3%(P<0.05),合并狼疮血液系统损害者比例为72.5% VS 48.5%(P<0.05)。其他临床表现如：雷诺现象、口腔溃疡、光过敏、脱发、关节炎、神经精神狼疮、狼疮性肾炎、狼疮心脏受累、狼疮性肺损害、狼疮胃肠道损害等,与对照组之间均无显著差异。2.3两组间血清学结果的比较：对血清学结果等进行统计学分析发现,病例组和对照组患者中ESR≥20mm/1h者比例为84.3% VS 71.2%(P<0.05),补体C3≤0.4g/L者比例为52.9%VS 25.1%(P<0.05),补体C4≤0.1g/L者比例为54.9%VS38.2%(P<0.05),CH50≤23U/ml者比例为41.2% VS 26.2%(P<0.05),甘油三酯≥1.7mmol/L者比例为45.1% VS 24.9%(P<0.05),均有统计学意义。自身抗体十四项抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗U1-nRNP抗体、ARP/Rib-P抗体、ANA M2抗体、AnuA抗体、抗SSB抗体、抗SSA抗体、抗PCNA抗体、抗Scl-70抗体、抗PM-scl抗体、抗CENP-B抗体、抗AHA抗体、抗Ro-52抗体的阳性率在两组抗体间无显著差异(P>0.05)。2.4病例组危险因素的分析：将本研究中的全部观察项目纳入进行逐步logistic回归分析结果显示：病程茎3个月、合并神经精神狼疮、合并狼疮血液系统损害、抗U1-nRNP抗体阳性、补体C3降低在狼疮性肝损害时,均有P<0.05,Exp(B)>1,提示以上5种因素均为系统性红斑狼疮肝损害发生的独立危险因素。结论(1)狼疮性肝损害患者多表现为肝酶升高,少数可发展为肝硬化。(2)初发的重症系统性红斑狼疮患者更容易出现肝损害,应予以重视。狼疮性肝损害患者疾病活动度较高,常同时合并神经精神系统狼疮和狼疮血液系统损害等。(3)抗U1-nRNP抗体阳性是狼疮性肝损害的独立危险因素,与狼疮性肝损害的发生可能存在相关性。(4)狼疮性肝损害者经规范化积极治疗后,肝功能多在2月内恢复正常,预后相对良好。