目的:肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发病率高、死亡率高,对人类健康构成致命威胁。作为一种新型的二线靶向治疗药物,瑞戈非尼(regorafenib)为晚期肝癌患者带来巨大益处,但与索拉非尼一样,药物耐受也将成为限制其疗效的硬障碍。在这项研究中,我们旨在研究瑞戈非尼耐药的潜在机制。方法:首先将两株HCC细胞MHCC-97H和BEL-7405持续暴露在低浓度瑞戈非尼中,8周后诱导产生对瑞戈非尼耐药的HCC细胞系,并比较亲代细胞和耐药细胞的细胞活力、迁移能力和侵袭能力,然后使用siRNA和信号通路抑制剂揭示其中的耐药机制。结果:发现长期的瑞戈非尼刺激可诱导HCC细胞对瑞戈非尼产生耐药。耐药细胞表现出间质细胞形态表型、增强的迁移和侵袭能力、Snail的表达增加以及EMT的发生。而干扰Snail表达后可逆转EMT的发生和HCC细胞对瑞戈非尼的耐药。进一步的研究显示,HGF/c-Met信号通路在耐药细胞中被激活,HGF/c-Met通路抑制剂克唑替尼(crizotinib)可逆转Snail表达上调介导的EMT以及HCC细胞对瑞戈非尼的耐药。结论:长期低浓度的瑞戈非尼刺激HCC细胞可通过激活HGF/c-Met/Snail/EMT通路产生对瑞戈非尼的耐药,联合应用克唑替尼可逆转瑞戈非尼耐受。本研究揭示了HCC对瑞戈非尼的耐受机制,为晚期HCC靶向治疗联合用药提供了理论依据。