【摘 要】
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目的:整合网络药理学和动物实验验证,观察盘龙七片对椎动脉型颈椎病大鼠的药效学研究,进一步探究盘龙七片干预椎动脉型颈椎病作用机制,为盘龙七片拓展新的临床适应症提供实验依据和用药参考。方法:采用混合造模法建立椎动脉型颈椎病（CSA）大鼠模型,设正常、模型、盘龙七片低、中、高剂量(0.16,0.32,0.64 g·kg-1)和阳性药颈复康颗粒(1.35 g·kg-1)组,于最后一次注射完造模剂24 h后
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目的:整合网络药理学和动物实验验证,观察盘龙七片对椎动脉型颈椎病大鼠的药效学研究,进一步探究盘龙七片干预椎动脉型颈椎病作用机制,为盘龙七片拓展新的临床适应症提供实验依据和用药参考。方法:采用混合造模法建立椎动脉型颈椎病（CSA）大鼠模型,设正常、模型、盘龙七片低、中、高剂量(0.16,0.32,0.64 g·kg-1)和阳性药颈复康颗粒(1.35 g·kg-1)组,于最后一次注射完造模剂24 h后开始给药,模型组灌服等体积生理盐水,持续给药8周。斜板实验检测CSA大鼠肢体运动功能;小动物多模高频声波检测CSA大鼠两侧椎动脉血流速度;激光多普勒检测CSA大鼠软脑膜微循环血流量;微计算机断层扫描（Micro-CT）检测CSA大鼠颈椎影像学改变程度并进行评分;酶联免疫吸附测定法检测CSA大鼠血清中血管活性物质中的大鼠内皮素1（ET-1）、凝血-纤溶系统中大鼠组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和大鼠纤溶酶原激活物抑制因子（PAI）的含量,一氧化氮（NO）检测试剂盒检测CSA大鼠血清中NO含量;苏木素-伊红染色法检测CSA大鼠颈椎肌肉组织的病理改变。进一步,运用网络药理学方法筛选盘龙七片干预CSA的潜在作用靶标,对互作核心靶标基因进行模块通路富集分析。酶联免疫吸附测定法检测CSA大鼠血清和颈椎组织中大鼠白细胞介素1β（IL-1β）、大鼠肿瘤坏死因子α（TNF-α）、大鼠血管内皮生长因子（VEGF）和CC趋化因子配体2（CCL2）的含量以及免疫印迹法检测CSA大鼠颈椎组织中CC趋化因子受体2（CCR2）的含量表达;免疫印迹法检测CSA大鼠颈椎组织中磷脂酰肌3-激酶（PI3K）、丝氨酸-苏氨酸激酶（AKT）、磷酸化丝氨酸-苏氨酸激酶（p-AKT）、IκB激酶β（IKKβ）、核转录因子Κb[NFκB（P65）]和磷酸化核转录因子Κb[p-NF-кB（P65）]的蛋白表达水平;免疫荧光法检测CSA大鼠颈椎肌肉组织中p-P65入核的阳性表达情况。结果:1.盘龙七片干预椎动脉型颈椎病大鼠模型的药效学研究与正常组相比,CSA模型组大鼠肢体运动功能、椎动脉血流速度、软脑膜微循环血流量显著降低,颈椎影像学改变程度和评分明显升高,血清中血管活性物质中ET-1含量显著升高而NO含量明显的的降低,凝血-纤溶系统因子中t-PA含量降低的同时PAI含量则显著升高,另受累的颈椎肌肉组织肌纤维炎症和变性病变程度严重（P＜0.05,P＜0.01,P＜0.001）,盘龙七片作用后可呈剂量依赖性地改善CSA大鼠的运动功能、升高椎动脉血流速度同时增加软脑膜微循环血流量,明显降低颈椎影像学改变程度和评分,升高血清中血管活性物质中NO的含量同时降低ET-1的含量,提升凝血-纤溶系统因子中t-PA的含量并降低PAI的含量,另减轻受累的颈椎肌肉组织肌纤维炎症和变性病变程度（P＜0.05,P＜0.01,P＜0.001）。2.整合网络药理学探索盘龙七片干预椎动脉型颈椎病的机制研究基于网络药理学分析挖掘发现,盘龙七片的核心候选靶标显著富集于多条于椎动脉型颈椎病病理环节相关通路,其中主要富集在炎症免疫模块且以PI3K/AKT信号通路富集程度最高,药物-疾病相互作用核心靶标分析还发现CCL2、CCR2、IKKβ、NFKB1四个基因与PI3K/AKT信号通路有直接或间接的联系,预测盘龙七片干预椎动脉型颈椎病的作用机制可能与调控CCL2/CCR2/PI3CK/AKT1/IKKβ/NFKB1信号轴相关。3.盘龙七片对CCL2/CCR2/PI3K/AKT/IKKβ/NFκB信号轴的调控作用研究与正常组比较,血清和颈椎组织中IL-1β、TNF-α、VEGF、CCL2含量升高,颈椎组织中CCR2、PI3K、p-AKT、IKKβ和p-P65蛋白表达含量以及p-P65入核表达水平升高（P＜0.05,P＜0.01,P＜0.001）,盘龙七片不同剂量组干预后均可明显降低血清和颈椎组织中IL-1β、TNF-α、VEGF、CCL2的含量同时下调颈椎组织中CCR2、PI3K、p-AKT、IKKβ和p-P65蛋白表达含量以及p-P65入核表达水平（P＜0.05,P＜0.01,P＜0.001）。结论:1.本研究建立CSA动物模型,盘龙七片干预观察发现其可改善CSA大鼠的肢体运动功能、提升椎动脉血流速度和增加软脑膜微循环的血流量、改善颈椎影像学改变程度和降低影像学评分,调节血管舒缩功能和改善凝血纤溶系统及改善受累颈椎肌肉组织,具有较好的干预CSA的潜能。2.基于网络药理学研究发现,盘龙七片干预CSA的核心网络靶标显著富集在“炎症免疫”模块中的PI3K/AKT信号通路。3.体内实验表明,盘龙七片口服能显著抑制CSA大鼠的炎症反应,其作用机制可能与抑制CCL2/CCR2/PI3K/AKT/IKKβ/NFκB信号轴活化有关。
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