背景与目的:肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一种由编码肌节蛋白基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病,其临床特征是左心室不对称性肥厚和舒张功能障碍。HCM临床表现广泛,从无症状到轻微临床症状、心力衰竭,甚至心源性猝死(Sudden cardiac death,SCD),大部分患者通常具有较晚的发病年龄、温和的临床病程和较低的SCD发生率(每年0.5-1%)。然而,我们在1个HCM家族中发现其家系成员具有高度外显、严重心肌肥厚及猝死高发的临床表型。了解该致病突变与临床表型之间的联系具有重要的临床意义。资料与方法:本研究入选2018年12月就诊于陆军军医大学附属新桥医院的HCM家系1例,共9人(3人死亡,6人在世),所有研究对象均签署知情同意书,了解本研究的目的和风险。对家系成员进行临床调查,调查数据包括临床症状和体征、常规心电图、动态心电图、超声心动图和3.0T心脏磁共振(Cardiac magnetic resonance,CMR),并定期随访1年。同时,采集在世家系成员静脉血,该家族先证者及其父母和侄女接受全外显子组测序(Whole-exome sequencing,WES),并使用Sanger测序验证家族成员的致病突变,使用逆转录测序检测异常m RNA转录物,并通过同源建模预测突变可能的结构损害。结果:家系调查发现,先证者的哥哥、侄子、姐姐3人先后于24岁(1999年)、18岁(2014年)、40岁(2018年)不明原因猝死。携带致病基因的5名在世家系成员中有3名表现了严重的心肌肥厚(室间隔厚度≥23.4mm),最早发病年龄为13岁,有反复晕厥史10年,超声心动图示室间隔肌部肥厚伴双心室流出道梗阻;另外2名致病基因携带者尚年幼(16岁、4岁),无特殊临床表现,检查无异常。基因检测发现,6名在世家系成员中有5人携带MYBPC3基因的剪切位点杂合突变c.2737+1(IVS26)G>T,先前未被报道过。m RNA的逆转录测序证实转录过程中转录本的26号外显子跳跃缺失,造成心肌肌球蛋白结合蛋白C(Cardiac myosin-binding protein C,cMy BP-C)的截短。同源建模预测了突变蛋白局部β折叠桶状结构的严重破坏,将导致cMy BP-C中C7结构域的结构崩塌。结论:1.本研究报道了一个高猝死风险的HCM家系并发现了一处位于MYBPC3基因的新发突变c.2737+1(IVS26)G>T。2.c.2737+1(IVS26)G>T突变导致转录本26号外显子跳跃缺失,造成cMy BP-C中C7结构域的结构崩塌和功能破坏,使c My BP-C分子不能正确锚定在肌节A带中。3.基因治疗中的外显子跳跃策略在MYBPC3突变治疗中运用或许有限。