论文部分内容阅读
研究背景与目的伊立替康(CPT-11)联合氟尿嘧啶,亚叶酸钙的FOLFIRI方案是目前治疗转移性结直肠癌的标准化疗方案之一。严重的中性粒细胞减少和迟发性腹泻限制了更广泛的应用。尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)是参与CPT-11在人体内失活代谢的关键酶。在欧美高加索人种中,UGT1A1*28纯合变异的患者应用CPT-11发生严重不良反应的风险较大,需要减量,但具体减量标准目前尚无定论。在亚洲人种中UGT1A1*6与UGT1A1*28具有相似作用,我们课题组在研究中发现,UGT1A1*28和*6双位点突变患者体内AUCSN-38G/AUC SN-38的药物浓度大约为其他基因型患者的2倍。基于该研究,我们于2012年4月启动了一项前瞻性、全国多中心临床研究,依据UGT1A1基因型调整伊立替康剂量对FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的毒性和疗效影响的前瞻性临床研究。方法在全国20家医院开展了这项多中心、前瞻性临床研究。选取经组织学证实的转移性结直肠癌患者,治疗前检测UGT1A1*28和*6基因型。根据UGT1A1*28和*6基因型将患者分为野生型(*1/*1)、单个位点突变型(*1/*28,*1/*6)、双位点突变型(*28/*28,*6/*6,*6/*28)。野生型及单个位点突变型采用标准剂量的FOLFIRI方案(A组),双位点突变型患者进行随机分组,一组采用调整剂量的FOLFIRI方案(CPT-11减量50%)(B组),另一组采用标准剂量的FOLFIRI方案(C组)。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据NCI-CTC3.0版评价不良反应。采用实体瘤疗效评价标准1.1(RECIST 1.1)评价疗效,并随访其疾病进展时间(PFS)和总生存期(OS)。分析三组间毒性和疗效的差异,评价根据3UGT1A1基因型进行CPT-11剂量调整的可行性。结果自2012年4月至2015年11月,共670例晚期结直肠癌患者参与筛选,最终入组患者579例,其中野生型268例(46.3%),单个位点突变型259(44.8%),双位点突变型52(9.0%)。最终有542例患者完成随机并接受至少一个周期的FOLFIRI方案治疗。其中A组497人,B组22人,C组23人,三组临床特征间差异均无统计学意义(P≧0.05)。A、B、C三组的3~4度中性粒细胞减少的发生率呈逐渐升高趋势(16.9%~21.7%,P=0.773)。其中C组的4度中性粒减少的发生率显著高于其他两组(4.0%vs 4.5%vs 17.4%,P=0.029)。三组患者的3~4度血小板减低的发生率分别为2.4%,4.5%和0%(P=0.483),3~4度血红蛋白减低的发生率分别1.8%,0%和4.3%(P=0.583)。三组患者间2~4度迟发性腹泻的发生率逐渐升高,但无统计学显著差异(P=0.805)。其中3~4度迟发性腹泻的发生率也无统计学差异(P=0.479)。三组间2~4度血清胆红素升高率分别为3.0%、9.0%、4.3%,无统计学差异(P=0.165)。三组间2~4度乏力的发生率呈逐渐升高趋势(三组分别为29.6%vs31.8%vs 34.8%,P=0.850),3~4乏力的发生率分别为11.5%、13.6%、21.7%,P=0.294。三组间2~4度恶心、呕吐的发生率依次为25.4%、18.2%、34.8%,P=0.434。A、B、C组的有效率(RR)分别为25.2%(125/497),22.7%(5/22)和9.1%(2/23)。虽然C组的有效率最低,但无统计学显著差异(P=0.197)。三组的中位PFS分别为6.13个月、6.83个月和5.53个月,P=0.975。OS分别为19.90个月、14.0个月和19.93个月,P=0.685。三组间均无统计学显著差异。研究对48例患者进行了药代动力学分析,其中A组34例,B组10例,C组4例。以AUCSN-38G/AUCSN-38作为CPT-11在体内失活代谢的评价指标,A组的AUCSN-38G/AUCSN-38是B组的3倍(3.01vs 1.01,P=0.027),而B组和C组的AUCSN-38G/AUCSN-38相似,分别为1.01、1.75,P=0.888。结论UGT1A1*6及*28双位点突变型患者采用标准FOLFIRI方案可导致4度中性粒细胞减低的风险显著增加,而采用CPT-11减半剂量能显著降低这一风险,同时并不影响疗效及预后。药代动力学分析提示,减量后对于双位点突变型患者CPT-11体内SN-38失活比例仍显著低于野生型和单个位点突变型患者,提示剂量调整仍需进一步研究。