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第一部分基于CMR电影的深度学习方法在识别肥厚型心肌病基因表型中的价值
研究目的基因检测被推荐用于肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者的家系筛查，但是基因检测出的致病突变阳性率差异较大，且具有一定的经济及时间成本，因此在临床上的广泛应用收到了限制。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)也广泛用于肥厚型心肌病的临床诊疗过程中，用于评价患者的心脏形态结构、运动功能、心肌灌注及组织学特征。影像组学方法在医学影像图像方面的应用为各类疾病的诊断及预后分层提供了新的思路，近年来使用复杂人工神经网络直接对原始数据进行处理的特殊机器学习-深度学习方法一直处于影像组学研究的前沿并与CMR多序列相互结合用于各种心血管疾病的诊断及预后分层。为了提高基因检测的成本效益，本研究第一部分旨在利用心脏磁共振非增强电影图像结合深度学习方法来筛选HCM基因型阳性概率高的患者。
研究方法连续纳入了198例HCM患者(男性患者占48％，平均年龄为47±13岁)。其中147例患者由心脏磁共振中心收录作为训练组，51例患者由心内科收录作为验证组。所有患者均接受心脏磁共振检查，HCM基因检测[包括8种主要致病基因:肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)，β肌球蛋白重链(MYH7)，肌球蛋白轻链(MYL2 MYL3)，肌钙蛋白T(TNNT2)，肌钙蛋白I(TNNI3)，原肌球蛋白(TPM1)和α-心脏肌动蛋白(ACTC)]以及既往研究利用HCM患者临床及影像参数建立的HCM基因表型评分(MayoClinicscoreⅠ,MayoClinicscoreⅡ,Torontoscore)。我们在ITK-SNAP3.6.0软件上对四腔心电影序列的最小收缩期及最大舒张期的左室心肌进行了手动勾画，并建立了深度学习模型用于从电影图像中提取信息用于识别基因阳性的HCM患者。采用ROC曲线比较深度学习方法与HCM基因表型评分对于基因阳性患者的预测效果。为了验证不同方法的准确性，我们在训练组采用了十折交叉验证方法。采用重分类改善指标(Net Reclassification Improvement，NRI)和综合判别改善指数(Integrated Discrimination Improvement，IDI)来评价深度学习方法对于诊断效能的改善程度。
研究结果198例HCM患者中，基因阳性的比例为49.49％(98/198)，且76.53％的致病突变位于MYBPC3和MYH7。除训练组患者的高血压、高血脂比例及HCM家族史比例显著高于验证组外，其余临床基线资料不存在明显差异。在训练组及验证组中采用不同方法识别基因阳性HCM患者的曲线下面积(area under curve，AUC)分别为:MayoClinicscoreⅠ(0.63±0.04,0.64),MayoClinicscoreⅡ(0.67±0.04，0.70)，Torontoscore(0.68±0.04，0.74)，深度学习方法(0.81±0.01，0.80)。深度学习方法与Toronto评分相结合具有最高的预测价值(AUC=0.84)，且优于单独HCM基因表型评分(p值均小于0.05)。
研究结论基于CMR电影序列结合深度学习方法可以较传统基因表型评分更好地筛选基因阳性的HCM患者，其中深度学习方法与Toronto评分结合效果最佳，从而提高HCM基因检测的成本效益。
第二部分肥厚型心肌病基因-CMR参数-预后的相关研究
研究目的肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种遗传性心血管疾病，约半数患者携带了编码肌小节蛋白的基因突变，但其基因型与临床表型的关系尚未明确。心肌纤维化是HCM的特征性组织学改变。利用心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)钆对比剂延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)技术可以无创评价心肌纤维化，同时LGE也是HCM患者发生猝死、心律失常及心衰等主要心血管事件的不良预后因子。本研究利用心脏磁共振参数，旨在1)研究HCM患者基因表型与CMR参数的相关性;2)研究不同基因表型的HCM患者CMR参数及预后的差异;3)研究基因表型与CMR参数在HCM预后分层中的作用。
研究方法本研究入选了2011-2013年在本院接受CMR检查的179例HCM患者，所有患者均接受了HCM基因检测[包括8种主要编码肌小节蛋白的基因:肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)，β肌球蛋白重链(MYH7)，肌球蛋白轻链(MYL2 MYL3)，肌钙蛋白T(TNNT2)，肌钙蛋白I(TNNI3)，原肌球蛋白(TPM1)和α-心脏肌动蛋白(ACTC)]及临床(包括性别、年龄、家族史、症状、高血压、高血脂、糖尿病等)、CMR资料采集(包括左室功能参数、室间隔形状、左室心肌质量、LGE量等)。我们对所有患者通过定期电话或住院及门诊病例查阅进行随访，终点事件定义为(1)恶性室性心律失常事件:心源性猝死、持续性室性心动过速和心室颤动、埋藏式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)放电;(2)心力衰竭事件(心功能进展、心力衰竭住院或死亡、心脏移植);(3)脑梗。本研究采用独立样本t检验或非参数检验，卡方检验或Fisher确切概率法对基因阳性和阴性患者及有无事件患者的临床及CMR参数进行比较，采用Kaplan-Meier曲线比较基因阳性和阴性患者及不同基因型患者的预后有无差异，采用Cox回归分析不良心血管事件的危险因素及风险系数(hazard ratio，HR)。
研究结果88例患者经基因检测为基因阳性，占HCM患者的49.2％。经过5.81(4.35-6.35)年随访，33例患者发生终点事件，包括7例心源性猝死，1例ICD放电，18例心力衰竭再住院或心功能进展，2例心力衰竭死亡，5例脑梗。基因阳性患者的左室最大室壁厚度高于基因阴性患者(24.00±5.77mmvs21.60±5.69mm，p=0.002)，基因阳性患者左室LGE阳性率(92.0％vs73.6％，p=0.001)及LGE量[11.01(5.56-17.02)％vs5.20(0.00-11.09)％，p＜0.001]均高于基因阴性患者。基因阳性率在左室最大室壁厚度＜20，[20-30)，≥30mm组中分别为34.5％，55.4％，60.0％，在左室LGE量＜10％，[10％-20％)，≥20％组中分别为40.2％，48.0％，59.3％。在不同的室间隔形状中，基因阳性率在心尖型中的最低(22.7％)，反转曲线型最高(58.0％)。基因阳性患者预后较阴性患者预后更差(logrankp=0.023)，而携带MYBPC3和MYH7突变患者的磁共振参数及预后无明显差异。在单因素Cox回归分析中，男性、晕厥、LGE量(每10％)与基因阳性与HCM不良预后有关，而在多因素Cox回归分析中，男性[HR:2.16(1.07-4.36)，p=0.031]、晕厥[HR:3.09(1.45-6.58),p=0.003]、LGE量(每10％)[HR:1.65(1.26-2.17),p＜0.001]为HCM不良预后的独立预测因子。
研究结论本研究显示基因阳性表型与HCM的一些CMR参数具有相关性:左室最大室壁厚度，室间隔形状及LGE量。HCM不同基因型的CMR参数及预后无明显差异。LGE量是HCM患者不良预后的独立预测因子，基因阳性与HCM不良预后有关但非独立预测因子。
研究目的基因检测被推荐用于肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者的家系筛查，但是基因检测出的致病突变阳性率差异较大，且具有一定的经济及时间成本，因此在临床上的广泛应用收到了限制。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)也广泛用于肥厚型心肌病的临床诊疗过程中，用于评价患者的心脏形态结构、运动功能、心肌灌注及组织学特征。影像组学方法在医学影像图像方面的应用为各类疾病的诊断及预后分层提供了新的思路，近年来使用复杂人工神经网络直接对原始数据进行处理的特殊机器学习-深度学习方法一直处于影像组学研究的前沿并与CMR多序列相互结合用于各种心血管疾病的诊断及预后分层。为了提高基因检测的成本效益，本研究第一部分旨在利用心脏磁共振非增强电影图像结合深度学习方法来筛选HCM基因型阳性概率高的患者。
研究方法连续纳入了198例HCM患者(男性患者占48％，平均年龄为47±13岁)。其中147例患者由心脏磁共振中心收录作为训练组，51例患者由心内科收录作为验证组。所有患者均接受心脏磁共振检查，HCM基因检测[包括8种主要致病基因:肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)，β肌球蛋白重链(MYH7)，肌球蛋白轻链(MYL2 MYL3)，肌钙蛋白T(TNNT2)，肌钙蛋白I(TNNI3)，原肌球蛋白(TPM1)和α-心脏肌动蛋白(ACTC)]以及既往研究利用HCM患者临床及影像参数建立的HCM基因表型评分(MayoClinicscoreⅠ,MayoClinicscoreⅡ,Torontoscore)。我们在ITK-SNAP3.6.0软件上对四腔心电影序列的最小收缩期及最大舒张期的左室心肌进行了手动勾画，并建立了深度学习模型用于从电影图像中提取信息用于识别基因阳性的HCM患者。采用ROC曲线比较深度学习方法与HCM基因表型评分对于基因阳性患者的预测效果。为了验证不同方法的准确性，我们在训练组采用了十折交叉验证方法。采用重分类改善指标(Net Reclassification Improvement，NRI)和综合判别改善指数(Integrated Discrimination Improvement，IDI)来评价深度学习方法对于诊断效能的改善程度。
研究结果198例HCM患者中，基因阳性的比例为49.49％(98/198)，且76.53％的致病突变位于MYBPC3和MYH7。除训练组患者的高血压、高血脂比例及HCM家族史比例显著高于验证组外，其余临床基线资料不存在明显差异。在训练组及验证组中采用不同方法识别基因阳性HCM患者的曲线下面积(area under curve，AUC)分别为:MayoClinicscoreⅠ(0.63±0.04,0.64),MayoClinicscoreⅡ(0.67±0.04，0.70)，Torontoscore(0.68±0.04，0.74)，深度学习方法(0.81±0.01，0.80)。深度学习方法与Toronto评分相结合具有最高的预测价值(AUC=0.84)，且优于单独HCM基因表型评分(p值均小于0.05)。
研究结论基于CMR电影序列结合深度学习方法可以较传统基因表型评分更好地筛选基因阳性的HCM患者，其中深度学习方法与Toronto评分结合效果最佳，从而提高HCM基因检测的成本效益。
第二部分肥厚型心肌病基因-CMR参数-预后的相关研究
研究目的肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种遗传性心血管疾病，约半数患者携带了编码肌小节蛋白的基因突变，但其基因型与临床表型的关系尚未明确。心肌纤维化是HCM的特征性组织学改变。利用心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)钆对比剂延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)技术可以无创评价心肌纤维化，同时LGE也是HCM患者发生猝死、心律失常及心衰等主要心血管事件的不良预后因子。本研究利用心脏磁共振参数，旨在1)研究HCM患者基因表型与CMR参数的相关性;2)研究不同基因表型的HCM患者CMR参数及预后的差异;3)研究基因表型与CMR参数在HCM预后分层中的作用。
研究方法本研究入选了2011-2013年在本院接受CMR检查的179例HCM患者，所有患者均接受了HCM基因检测[包括8种主要编码肌小节蛋白的基因:肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)，β肌球蛋白重链(MYH7)，肌球蛋白轻链(MYL2 MYL3)，肌钙蛋白T(TNNT2)，肌钙蛋白I(TNNI3)，原肌球蛋白(TPM1)和α-心脏肌动蛋白(ACTC)]及临床(包括性别、年龄、家族史、症状、高血压、高血脂、糖尿病等)、CMR资料采集(包括左室功能参数、室间隔形状、左室心肌质量、LGE量等)。我们对所有患者通过定期电话或住院及门诊病例查阅进行随访，终点事件定义为(1)恶性室性心律失常事件:心源性猝死、持续性室性心动过速和心室颤动、埋藏式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)放电;(2)心力衰竭事件(心功能进展、心力衰竭住院或死亡、心脏移植);(3)脑梗。本研究采用独立样本t检验或非参数检验，卡方检验或Fisher确切概率法对基因阳性和阴性患者及有无事件患者的临床及CMR参数进行比较，采用Kaplan-Meier曲线比较基因阳性和阴性患者及不同基因型患者的预后有无差异，采用Cox回归分析不良心血管事件的危险因素及风险系数(hazard ratio，HR)。
研究结果88例患者经基因检测为基因阳性，占HCM患者的49.2％。经过5.81(4.35-6.35)年随访，33例患者发生终点事件，包括7例心源性猝死，1例ICD放电，18例心力衰竭再住院或心功能进展，2例心力衰竭死亡，5例脑梗。基因阳性患者的左室最大室壁厚度高于基因阴性患者(24.00±5.77mmvs21.60±5.69mm，p=0.002)，基因阳性患者左室LGE阳性率(92.0％vs73.6％，p=0.001)及LGE量[11.01(5.56-17.02)％vs5.20(0.00-11.09)％，p＜0.001]均高于基因阴性患者。基因阳性率在左室最大室壁厚度＜20，[20-30)，≥30mm组中分别为34.5％，55.4％，60.0％，在左室LGE量＜10％，[10％-20％)，≥20％组中分别为40.2％，48.0％，59.3％。在不同的室间隔形状中，基因阳性率在心尖型中的最低(22.7％)，反转曲线型最高(58.0％)。基因阳性患者预后较阴性患者预后更差(logrankp=0.023)，而携带MYBPC3和MYH7突变患者的磁共振参数及预后无明显差异。在单因素Cox回归分析中，男性、晕厥、LGE量(每10％)与基因阳性与HCM不良预后有关，而在多因素Cox回归分析中，男性[HR:2.16(1.07-4.36)，p=0.031]、晕厥[HR:3.09(1.45-6.58),p=0.003]、LGE量(每10％)[HR:1.65(1.26-2.17),p＜0.001]为HCM不良预后的独立预测因子。
研究结论本研究显示基因阳性表型与HCM的一些CMR参数具有相关性:左室最大室壁厚度，室间隔形状及LGE量。HCM不同基因型的CMR参数及预后无明显差异。LGE量是HCM患者不良预后的独立预测因子，基因阳性与HCM不良预后有关但非独立预测因子。