【摘 要】
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在各种癌症治疗中,化疗仍然是治疗大多数癌症的主要手段。一般来说,大多数癌症患者最初对药物治疗有反应,但最终在治疗过程中对常规和靶向化疗产生了耐药性。癌症细胞对具有各种化疗药物的固有或获得性的交叉耐药被称为多药耐药（Multi-drug resistance,MDR）,癌症MDR的机制是复杂的,其中一种主要机制是药物输出蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）的过表达,P-gp属于外
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在各种癌症治疗中,化疗仍然是治疗大多数癌症的主要手段。一般来说,大多数癌症患者最初对药物治疗有反应,但最终在治疗过程中对常规和靶向化疗产生了耐药性。癌症细胞对具有各种化疗药物的固有或获得性的交叉耐药被称为多药耐药（Multi-drug resistance,MDR）,癌症MDR的机制是复杂的,其中一种主要机制是药物输出蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）的过表达,P-gp属于外排转运蛋白,癌症细胞中过表达的P-gp,可以利用ATP作为驱动能量,将多种结构和功能不相关的化疗药物输出到细胞外,降低药物浓度和细胞对药物的敏感性,引起MDR,导致患者化疗失败。许多研究人员致力于P-gp抑制剂的开发,多种药物已被证明可以逆转P-gp介导的MDR,但在临床研究中表现出毒性高、副作用大、选择性差等缺点。因此研发有效、安全的P-gp抑制剂依然是逆转MDR的研究热点之一。黄酮类化合物属于多酚类的次生代谢产物,在植物中分布广泛,通常毒性低,具有多种药理作用。本研究以黄酮类化合物木犀草素、异甘草素为先导化合物进行了结构改造,通过在芳香环上引入疏水性侧链、含氮碱基等设计合成了6个黄酮类衍生物,期望获得有效、安全的P-gp抑制剂。本研究针对所合成的6个衍生物在体外细胞水平做了初步逆转肿瘤活性研究。首先,采用MTT法分别确定衍生物ISL-1、ISL-2、LUT-1、LUT-2、LUT-3、LUT-4对乳腺癌细胞株MDA435/LCC6及乳腺癌耐药细胞株MDA435/LCC6MDR的非毒剂量。其次,采用MTT法,来评价以衍生物ISL-1、ISL-2、LUT-1、LUT-2、LUT-3、LUT-4与常见的抗肿瘤药物紫杉醇共同作用于乳腺癌细胞MDA435/LCC6 MDR细胞株时,乳腺癌细胞MDA435/LCC6 MDR对紫杉醇药物的敏感性影响,进而对所合成衍生物的肿瘤逆转活性进行比较和筛选。最后,建立MDCK-MDR1细胞模型,针对筛选出的候选化合物研究其与P-gp的相互作用。研究表明,6个衍生物中,ISL-1、ISL-2具有良好的逆转紫杉醇耐药性的作用,在100μM的给药浓度下,逆转倍数达到4.69、4.43,与维拉帕米相当。进一步对ISL-1、ISL-2进行转运实验,研究结果表明衍生物ISL-1、ISL-2是P-gp的弱底物,同时ISL-1、ISL-2能显著抑制P-gp外排作用。
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