【摘 要】
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辐射纳米防护材料的使用导致环境暴露风险激增,已成为职业健康的潜在威胁。研究表明纳米材料可通过呼吸系统进入肺泡气血界面引发炎症等毒性效应,但是目前对于其毒性机制的研究主要集中于材料与肺部细胞的相互作用。事实上,肺泡微环境的构成复杂。除细胞外,肺表面活性物质（Pulmonary Surfactant,PS,简称肺表活）也是肺泡气血界面的重要组分,具有降低肺泡表面张力、维持肺泡气血界面稳定的功能。磷脂是
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辐射纳米防护材料的使用导致环境暴露风险激增,已成为职业健康的潜在威胁。研究表明纳米材料可通过呼吸系统进入肺泡气血界面引发炎症等毒性效应,但是目前对于其毒性机制的研究主要集中于材料与肺部细胞的相互作用。事实上,肺泡微环境的构成复杂。除细胞外,肺表面活性物质（Pulmonary Surfactant,PS,简称肺表活）也是肺泡气血界面的重要组分,具有降低肺泡表面张力、维持肺泡气血界面稳定的功能。磷脂是肺表活的主要成分,其强疏水端可能与多种纳米颗粒发生相互作用。目前,相关的研究报道非常有限。考虑到氧化脂质是免疫响应、铁死亡等细胞过程的重要生物分子,本论文构建了肺表活氧化损伤的高通量检测方法,评估了 23种纳米材料对肺表活的影响,阐述了氧化肺表活在纳米颗粒引发肺组织炎症中的介导作用。本论文主要获得了以下两个方面的发现:1)利用肺表活不饱和磷脂的主要成分1,2-二亚油酰-锡-甘油基-3-磷酸胆碱（PC（18:2））模拟肺组织中肺表活的排列方式,在与待检测样品孵育后通过脂质过氧化试剂盒判断肺表活氧化损伤程度,从而成功构建肺表活氧化损伤高通量检测方法。结果表明,该方法每批次可检测48个样品,最低检测限为4.22 μg,具有较好的线性和重复性,批次间日内和日间相对标准偏差（RSD）分别为2.66%和6.66%。该方法可用于小分子、生物分子、纳米材料等多种外源性刺激物引发肺表活氧化损伤的评估。2)利用上述方法评估了 23种纳米材料对肺表活的影响。结果发现MoS2、WS2和氧化石墨烯（GO）纳米片引发显著的不饱和磷脂氧化。氧化脂质含量与细胞免疫响应高度相关,相关系数为0.885。为了验证这一发现,制备了 MoS2预处理的不饱和磷脂（MoS2-PC）。将MoS2-PC 口咽滴注暴露于小鼠肺组织40小时后,肺泡灌洗液中的细胞因子IL-1β释放增加,伴随着显著的肺组织炎症响应。这一结果证明肺表活氧化产物在纳米材料引发的肺组织炎症中具有重要的介导作用。综上所述,本文构建了肺表活氧化损伤高通量检测方法,并利用该方法对23种纳米材料的肺表活氧化损伤效应进行了评估,发现了 MoS2、WS2和GO等材料氧化的肺表活可以激活细胞免疫响应,促进炎症因子释放。该发现在小鼠肺组织内得到了进一步验证。本研究不仅为辐射纳米防护材料的呼吸暴露毒性的高通量评估提供了新方法,也为其毒性机制的解析提供了新思路。
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