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背景与目的:门静脉高压(Portal hypertension,PHT)是肝硬化失代偿期主要临床表现之一,它所导致的食管胃静脉曲张破裂出血(esophageal gastric varices bleeding,EGVB)是门静脉高压患者死亡的主要原因。非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta-blockers,NSBBs)是预防食管胃静脉曲张(esophageal gastric varices,EGV)患者首次出血及再次出血的主要治疗药物。NSBBs一方面可通过阻断β1肾上腺素受体降低心输出量,另一方面阻断β2肾上腺素受体,收缩内脏血管从而减少门静脉血流量,降低门静脉压力。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是诊断门静脉高压的“金标准”,患者应用NSBBs后,若HVPG较基线值下降20%或HVPG≤12mmHg,称为“应答者”,否则为“不应答者”。经典的NSBBs普萘洛尔广泛用于预防EGVB,既往大多数研究均根据心率下降滴定至可耐受的最高剂量,部分患者出现药物不耐受需要受减量甚至停药,有研究证实心率的下降与HVPG对普萘洛尔应答与否并无关联,因此,探索能使患者产生血流动力学应答且不良反应相对较少的应用剂量十分必要。大量研究证实NSBBs应答可降低肝硬化门静脉高压EGV患者出血风险,但只有部分患者对普萘洛尔有应答,既往研究表明普萘洛尔基因多态性可能影响普萘洛尔的血流动力学应答,但针对中国人普萘洛尔基因多态性的研究较少。故而,亟待在国人中开展普萘洛尔基因多态性相关的研究。本研究比较肝硬化门静脉EGV患者口服不同剂量普萘洛尔产生的门静脉血流动力学应答情况,及国人普萘洛尔基因多态性对血流动力学的影响及其意义。方法:收集2015年12月至2017年12月南京大学医学院附属鼓楼医院消化科的连续61例肝硬化EGV患者的临床资料,根据纳入和排除标准进行筛选。分别测量受试者基线HVPG及口服普萘洛尔40mg bid和口服60mg bid后的HVPG。HVPG等于肝静脉楔压(wedged hepatic venous pressure,WHVP)减去肝静脉游离压(free hepatic venous pressure,FHVP)。血流动力学应答被定义为药物干预后HVPG值较基线水平降低20%或绝对值降至12mmHg以下。所有患者均进行普萘洛尔基因检测。既往无出血史的应答者建议继续口服普萘洛尔预防出血,不应答者定期随访观察。对于既往有出血史的患者,应答者建议口服普萘洛尔联合规范的内镜治疗预防出血,不应答者建议序贯内镜治疗。对符合纳入及排除标准且成功完成基础HVPG及药物干预后HVPG测定的患者进行随访观察。本研究的主要终点是有临床意义的EGVB,次要终点为死亡。使用SPSS软件统计分析临床数据。结果:最终共52例患者成功进行40mg bid普萘洛尔干预并完成第二次HVPG测量,其中27例为应答者,应答率为51.9%(27/52)。25例不应答者中17例成功加量至60mg bid,加量后4例出现血流动力学应答,60mg bid总体应答率为59.6%(31/52),增加应答率为7.7%,差异无统计学意义(x2=0.624,P=0.43)。其中25例40mg bid普萘洛尔不应答患者中16%(4/25)出现药物不耐受无法加量至60mg bid。应答者和无应答者之间年龄、性别、肝硬化病因及肝功能等基线资料均无明显差异。平均随访时间为12.9±8.1个月,范围从0.3个月到27.7个月。短期口服普萘洛尔40mg bid或60mg bid,总体HVPG值、WHVP值、静息心率(heart rate,HR)、收缩压(systolic pressure,SP)和平均动脉血压(mean arterial pressure,MAP)均较基础值降低,药物干预后的总体FHVP值较基础值升高。应答者与不应答者用药前后HR的下降幅度分别为6.3±8.5次/分,6.4±7.3次/分,差异无统计学意义(t=-0.029,P=0.977),HR 下降百分比分别为 8.5±11.6%,8.7±10.0%,差异无统计学意义(t=-0.059,P=0.953)。应答者与不应答者SP及MAP下降幅度和下降百分比无明显差异。随访过程中,共14例患者发生EGVB,应答者和无应答者之间未发生出血的累积概率无明显差异(x2=0.736,P=0.391)。单因素回归分析提示CYP1A2基因、CYP2D6基因和β2-AR基因均不能预测血流动力学应答。结论:40mgbid的普萘洛尔即可使肝硬化门静脉高压患者获得较好的血流动力学应答。CYP1A2基因、CYP2D6基因和β2-AR基因均不能预测血流动力学应答。