【摘 要】
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目的:通过对纤维化性间质性肺疾病（F-ILD）中医证候及临床用药进行数据挖掘,探讨F-ILD病因病机,总结用药规律。通过动物实验寻找黄芪-丹参干预肺纤维化的作用机制。以期为治疗肺纤维化提供新思路。方法:第一部分:收集97例自2019年10月至2021年10月于山东中医药大学附属医院张伟教授门诊就诊的F-ILD患者,利用Microsoft Excel 2019对中医证候进行频数统计,古今医案云平台对
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目的:通过对纤维化性间质性肺疾病（F-ILD）中医证候及临床用药进行数据挖掘,探讨F-ILD病因病机,总结用药规律。通过动物实验寻找黄芪-丹参干预肺纤维化的作用机制。以期为治疗肺纤维化提供新思路。方法:第一部分:收集97例自2019年10月至2021年10月于山东中医药大学附属医院张伟教授门诊就诊的F-ILD患者,利用Microsoft Excel 2019对中医证候进行频数统计,古今医案云平台对临床用药进行数据挖掘,分析用药规律,总结病因病机。第二部分:1.48只雄性SD大鼠,使用随机数字表法分为:空白组、模型组、吡非尼酮组、黄芪-丹参低剂量组、黄芪-丹参中剂量组、黄芪-丹参高剂量组。除空白组外,采用气管滴入博来霉素法复制肺纤维化动物模型,相应药物灌胃干预28天后处死;2.HE染色和Masson染色观察肺组织病理学改变;3.碱水解法测肺组织羟脯氨酸含量;4.Western blotting法检测肺组织中PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT、m TOR、p-m TOR、LC3、Beclin1、p62的蛋白质表达量;5.免疫荧光法检测各组肺组织LC3水平。结果:第一部分:共纳入97例病例,175首处方,73味中药。证候频数统计发现F-ILD以虚证为主,同时含有气虚和血瘀的证候占总数45.36%。高频药物为黄芪、淫羊藿、茯苓、山药、山茱萸、丹参等。黄芪使用频次最高。四气主要为平、寒、温、微温、微寒,五味主要为甘、苦、辛,归经主要为肺经、肾经、肝经。用药种类以补气药、化痰药、止咳平喘药、活血化瘀药、清热药居多。因黄芪使用频率最高,故将黄芪作为前项中药提炼关联规则发现,黄芪多与活血、补气、补阳相关联,关联具有活血化瘀功效的药味最多,有丹参、牡丹皮、当归、川芎。黄芪-丹参是益气活血关联最强的药对。聚类分析得到4组药物,2组以祛瘀化痰,止咳平喘为主,2组以益气活血,温阳补血为主。复杂网络分析得到2种核心处方,分别以清化和补益为主。第二部分:1.HE染色、Masson染色、羟脯氨酸:除空白组外,其余各组可见不同程度的炎性细胞浸润、胶原沉积、肺纤维化改变,证明造模成功。吡非尼酮组及黄芪-丹参各剂量组组织结构破坏、炎症及纤维化改变较模型组减轻,黄芪-丹参对肺纤维化病理的改善程度呈剂量依赖性。羟脯氨酸含量分析证实了病理改变趋势。2.观察各组大鼠PI3K/AKT/m TOR信号通路的激活情况:Western blotting法:与空白组相比,模型组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-m TOR/m TOR的表达升高（p＜0.01）。与模型组相比,吡非尼酮组及黄芪-丹参各剂量组大鼠p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-m TOR/m TOR的表达降低（p＜0.01）,黄芪-丹参各组呈剂量依赖性（p＜0.05或p＜0.01）。3.观察各组大鼠的自噬水平:Western blotting法:与空白组相比,模型组Beclin1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ表达降低（p＜0.01）。p62表达升高（p＜0.01）。与模型组相比,吡非尼酮组及黄芪-丹参各剂量组LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、Beclin1表达升高（p＜0.01或p＜0.05）,p62表达降低（p＜0.01）。与黄芪-丹参低剂量组相比,中高剂量组Beclin1表达升高（p＜0.01）,Beclin1中高剂量组间无明显差异（p＞0.05）。黄芪-丹参各剂量组LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ表达呈剂量依赖性升高,p62表达呈剂量依赖性下降（p＜0.01）。免疫荧光法:空白组大鼠肺脏组织内可见大量LC3荧光斑点,模型组肺脏组织内仅见极少量LC3荧光斑点。与模型组相比,吡非尼酮组、黄芪-丹参各剂量组斑点数量出现不同程度的增多。结论:1.F-ILD是一组本虚标实的疾病,临床病机归结于正虚、瘀阻、痰凝,后期终致肺肾俱损,气虚血瘀证是重要证候,治疗以益气活血、清热化痰、肺肾兼顾、扶正祛邪为原则。张伟教授临床重视益气活血药的应用,其中黄芪-丹参为益气活血最强关联药物,同时随证随期进行清热、化痰、解表等治疗。用药平和,量小效宏,多用性平、味甘之品,极少使用大寒、大热之品。2.“黄芪-丹参”药对能够一定程度上改善和抑制肺纤维化,可能与降低PI3K、AKT、m TOR的磷酸化水平,激活细胞自噬有关。
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