【摘 要】
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目的:胰腺创伤（pancreatic trauma,PT）是指因外力作用而导致的胰腺损伤,其发生率虽低,但死亡率较高。目前针对胰腺创伤的救治措施主要为感染控制、出血抑制、病情发展限制等方面,而对于创伤后胰腺组织修复及功能重建尚无有效的治疗策略。近年来,间充质干细胞已广泛应用于组织修复,并取得令人满意的治疗效果,但干细胞治疗仍受到其存活率和滞留率的影响。业已证实,细胞外基质水凝胶可为干细胞提供良好的
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目的:胰腺创伤（pancreatic trauma,PT）是指因外力作用而导致的胰腺损伤,其发生率虽低,但死亡率较高。目前针对胰腺创伤的救治措施主要为感染控制、出血抑制、病情发展限制等方面,而对于创伤后胰腺组织修复及功能重建尚无有效的治疗策略。近年来,间充质干细胞已广泛应用于组织修复,并取得令人满意的治疗效果,但干细胞治疗仍受到其存活率和滞留率的影响。业已证实,细胞外基质水凝胶可为干细胞提供良好的微环境,可通过局部注射的方法直接作用于损伤区域,进而间接提高干细胞的滞留率。基于此,本研究拟采用胰腺细胞外基质水凝胶递送胎盘间充质干细胞的方法,旨在探讨其是否对胰腺创伤具有治疗作用。方法:将8周龄180-200 g的雄性成年SD大鼠采用随机数字表法分为对照组、胰腺创伤（PT）组、胎盘间充质干细胞（P-MSCs）组、胰腺细胞外基质水凝胶（p-ECMH）组、水凝胶联合干细胞（P-MSCs+p-ECMH）组,每组20只。5组大鼠分别按下列方法制备研究模型:对照组,开腹仅用棉签轻轻按压翻动胰腺数次,然后关闭腹腔;PT组、P-MSCs组、p-ECMH组、P-MSCs+p-ECMH组开腹后在不激惹胰腺的情况下充分暴露十二指肠及肠管弯侧胰腺组织,将弯侧胰腺引出腹腔后,仔细辨认胰胆管走形,在不损伤胰胆管及肠管的前提下使胰腺接受400kpa压强的撞击力,然后根据分组在胰腺损伤区域及创伤周围胰腺腺体内给予不同处置,PT组给予1m L PBS溶液、P-MSCs组给予1m L胎盘间充质干细胞（1×106个/m L）、p-ECMH组1m L胰腺细胞外基质水凝胶溶液、P-MSCs+p-ECMH组给予1m L P-MSCs+p-ECMH复合凝胶溶液。每组于术后24h、3d、5d、7d,获取大鼠腹主动脉血和胰腺组织。采用HE染色对各组大鼠胰腺组织进行病理学评分,以评估P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH对胰腺创伤的治疗效果。采用ELISA法检测各组大鼠血清中淀粉酶、脂肪酶、炎性相关因子（TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β）的浓度变化情况,来评估P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH对胰腺创伤引起的全身炎症反应的影响。应用ELISA法检测各组大鼠胰腺创伤组织内髓过氧化物酶、超氧化物歧化酶活性的变化情况,来评估P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH对胰腺创伤发生后局部胰腺组织炎症反应和氧化应激损伤的影响。通过TUNEL染色检测各组大鼠胰腺创伤发生早期胰腺组织内细胞凋亡情况。通过免疫荧光染色法,即采用CD68+i NOS标记M1型巨噬细胞及CD68+CD163标记M2型巨噬细胞,来观察胰腺创伤发生后,胰腺组织内后巨噬细胞极化的变化,并进一步评估P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH对巨噬细胞极化的影响。结果:（1）胰腺创伤可以影响动物食欲及活动性,引起胰腺出血、肿胀,并导致胰腺与胰周组织粘连,形成胰源性腹水,P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH可减轻症状,减少胰腺水肿及胰周粘连,减少胰源性腹水的生成,P-MSCs+p-ECMH可更加有效的减少胰源性腹水的生成。（2）HE染色结果表明,P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH可以减轻PT引起的胰腺损伤并促进胰腺组织修复,且P-MSCs+p-ECMH效果优于P-MSCs、p-ECMH。（3）P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH可以有效减轻PT引起的全身炎症反应程度,可以降低大鼠血清淀粉酶、脂肪酶、TNF-α、IL-6活性,促进抑炎相关因子IL-10、TGF-β生成与释放,P-MSCs+p-ECMH作用优于P-MSCs、p-ECMH。（4）P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH具有减轻PT引起的胰腺局部损伤及氧化应激,P-MSCs+p-ECMH作用优于P-MSCs、p-ECMH。（5）P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH均可增强胰腺创伤区域细胞凋亡作用,并且P-MSCs+p-ECMH治疗效果强于P-MSCs、p-ECMH。（6）P-MSCs、p-ECMH、P-MSCs+p-ECMH均具有促进胰腺损伤组织中巨噬细胞向M2极化的作用,且P-MSCs+p-ECMH效果优于P-MSCs、p-ECMH。结论:与单独应用胰腺细胞外基质水凝胶或胎盘间充质干细胞相比,采用胰腺细胞外基质水凝胶递送胎盘间充质干细胞的方法治疗大鼠胰腺创伤的效果最好。其具体表现在胰腺细胞外基质水凝胶递送胎盘间充质干细胞可显著减轻胰腺组织损伤与全身炎症反应程度,调控胰腺巨噬细胞极化,从而达到促进胰腺创伤组织修复的作用。本研究为胰腺细胞外基质水凝胶递送胎盘间充质干细胞用于胰腺创伤的治疗为提供了实验依据。
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