【摘 要】
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二型糖尿病（T2D）是最普遍的慢性代谢性疾病之一,对人类健康造成严重威胁。但目前的降糖药物常伴随着肠胃不适等副作用。因此,安全有效的降糖药物的研发具有重要意义。铁皮石斛是中医治疗糖尿病的常用药,水溶性多糖是其主要活性成分。相比二甲双胍等西药,铁皮石斛多糖具有低毒副作用的优势。然而,不同产地和品种间铁皮石斛多糖品质差异大,其主要发挥作用的多糖组分未知,改善T2D的分子机制研究不足。我们前期对比发现,
【基金项目】
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十三五国家重点研发计划“现代食品加工及粮食收储运技术与装备”专项； 果蔬干燥减损关键技术与装备研发项目；
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二型糖尿病（T2D）是最普遍的慢性代谢性疾病之一,对人类健康造成严重威胁。但目前的降糖药物常伴随着肠胃不适等副作用。因此,安全有效的降糖药物的研发具有重要意义。铁皮石斛是中医治疗糖尿病的常用药,水溶性多糖是其主要活性成分。相比二甲双胍等西药,铁皮石斛多糖具有低毒副作用的优势。然而,不同产地和品种间铁皮石斛多糖品质差异大,其主要发挥作用的多糖组分未知,改善T2D的分子机制研究不足。我们前期对比发现,云南芒市红鑫一号红杆铁皮石斛的多糖综合品质最优。因此,我们对其进一步分离纯化获得两个多糖组分（WDOP-1和WDOP-2）,并进行结构分析。同时,采用高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）建立T2D小鼠模型,分为铁皮石斛水提物（WDOE）、粗多糖（WDOP）和多糖组分四个治疗组、空白对照组（CON）和二甲双胍阳性对照组（MET）开展实验,通过测定血糖、血脂、肠道菌群结构,对比各组改善T2D小鼠的作用效果;通过肝脏转录组差异基因的表达探究其改善T2D的分子机制。主要结果与结论如下:（1）两个多糖组分主链结构相似,均为→4)-Manp-（1→4）-Glcp-（1→糖苷键连接的葡聚糖。不同的是WDOP-2分子量较大（2.68×10~6 Da）,约为WDOP-1（1.58×10~6 Da）的1.70倍。WDOP-1以葡萄糖（44.89%）为主,支链为→3,4）-Glcp-（1→的连接方式,而WDOP-2（72.34%）以甘露糖为主,支链为→3,4）-Manp-（1→和→2,4）-Manp-(1→的连接方式,说明在分子量、甘露糖比例和支链连接方式丰富性上,WDOP-2比WDOP-1的多糖结构更好。（2）WDOE、WDOP、WDOP-1和WDOP-2均具有显著的体外和体内降血糖功效（p＜0.05）,可显著降低α-葡糖苷酶和α-淀粉酶的活性,改善T2D小鼠的血糖调节能力（血糖、糖耐量、糖化结合蛋白、胰岛素、胰岛素耐量）、血脂水平（TG、HDL-C和LDL-C）、脏器损伤（肝脏和胰脏）和氧化应激水平（MAD和SOD）,效果与二甲双胍接近,且WDOP-2＞WDOE＞WDOP＞WDOP-1,说明WDOP-2为WDOP中主要发挥降血糖作用的活性成分。（3）WDOE、WDOP、WDOP-1和WDOP-2能改善T2D小鼠的肠道菌群失衡,提高有益肠道菌的丰度（Faecalibaculum rodentium和Lactobacillus animalis）,降低Lactobacillus johnsonii的丰度,且WDOP-2＞WDOE＞WDOP＞WDOP-1,而二甲双胍反而加剧了肠道菌群紊乱。（4）WDOE、WDOP、WDOP-1、WDOP-2和二甲双胍改善T2D小鼠的分子机制主要为:激活丙酮酸激酶（pyruvate kinase,PYK）和葡萄糖激酶（glucokinase,GK）介导的二型糖尿病通路,以及激活葡萄糖转运蛋白-4（glucose transporter-4,GLUT4）和蛋白磷酸酶1（protein phosphatase-1,PP1）介导的胰岛素信号通路,从而起到减缓胰岛素抵抗和降血糖的作用;通过抑制PPAR信号通路调控下游基因的表达,起到降低血脂的作用;通过抑制有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）介导的白细胞介素17C（interleukin 17C,IL-17C）信号通路减少T2D小鼠的炎症和氧化应激。
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