背景近年来,糖尿病的患病率逐日剧增,已经成为我国面临的最严重、最危急的公共卫生问题之一。节俭表型假说(Thrifty phenotypehypothesis)认为胎儿期或婴儿早期是胰腺和胰岛β细胞生长发育的关键时期,若营养不良会损害胰腺及胰岛β细胞的结构和功能,而这些结构改变及损害会引起成年时期患糖尿病风险增加。越来越多的实验及流行病学研究证据表明胚胎时期营养不良确实会增加成年患糖尿病的风险。糖尿病是一种多基因遗传性疾病,全基因组关联性分析研究己发现至少有100种与糖尿病发生相关的基因多态性位点,如IRS1上的rs2943641位点与糖尿病、胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关,PPARγ上的Pro12Ala(rs1801282)多态性位点可能影响胰岛素的敏感性等。荷兰饥荒研究的学者对饥荒与基因的交互作用的研究发现生命早期经历饥荒的人群中,糖尿病基因与成年糖尿病发生的关系更为明显。1959～1961年,中国爆发大规模的严重饥荒,在饥荒时期出生的人群普遍都经历过营养不良,为研究饥荒和基因与中国成年人糖尿病发生关系研究提供机会。目的本研究的主要目的是探讨胚胎期经历饥荒是否增加成年糖代谢异常的风险,并探讨采用基因评分方式检验多个糖尿病基因与糖代谢异常的关系,以及探讨糖尿病基因评分与胚胎期经历饥荒在成年糖代谢异常中是否存在交互作用。第一部分胚胎期饥荒与成年糖代谢方法本研究的数据来源“2010-2012中国居民营养与健康状况监测”的调查数据。选取1960-1961出生的人作为暴露组,1963年出生的人作为对照组,样本量为7830人。收集调查对象的一般情况、体格检查数据、身体活动数据、膳食调查数据以及血液生化指标检测结果。一般情况描述时,两组间均数比较用t检验,中位数比较用Wilcoxon秩和检验,率的比较用χ2检验。采用多重线性回归或logistic回归,校正或不校正性别、饥荒严重程度、经济水平、受教育程度等混杂因素,探讨胚胎期饥荒与成年空腹血糖水平和糖代谢异常的关系。结果胚胎期饥荒暴露组与对照组空腹血糖浓度的中位数均为5.2mmol/L,糖尿病的患病率分别为6.4%和5.1%,糖耐量异常的患病率分别为5.3%和5.0%,空腹血糖浓度受损的患病率分别为7.0%和6.4%,两组糖尿病的患病率存在明显差异(P=0.016),空腹血糖浓度、糖耐量异常和空腹血糖受损无明显差异。校正混杂因素后,暴露组成年糖尿病患病风险是对照组的1.25倍,其95%置信区间(Confidence Interval,CI)为1.03-1.53,未发现全部人群胚胎期经历饥荒与空腹血糖浓度、糖耐量异常及空腹血糖受损的关系。在饥荒严重地区,胚胎期经历饥荒与成年空腹血糖浓度(β=0.08,P=0.014)和糖尿病(OR 值为 1.40,95%CI 为 1.11-1.76,P=0.004)的关系更明显。校正混杂因素后,女性胚胎期经历饥荒会增加成年空腹血糖浓度(β=0.08,P=0.037),校正除BMI外的混杂因素后,女性胚胎期经历饥荒会增加成年糖尿病患病风险(OR值为1.33,95%CI为1.01-1.75,P=0.040)。未发现饥荒不严重地区和男性胚胎期经历饥荒与成年空腹血糖浓度、糖尿病、糖耐量异常和空腹血糖受损的关系。第二部分糖尿病基因评分与成年糖代谢方法从第一部分研究对象中挑选1000名暴露组和1000名对照组,其中1982名研究对象基因检测成功,1907名研究对象位点检出率大于50%,故样本量为1907人。采用飞行时间质谱技术检测最新报道的46个亚洲人群糖尿病相关基因的单核苷酸多态性(SingleNucleotide Polymorphism)位点。以基因与糖尿病关系研究报道的风险等位基因的效应系数为权重,计算糖尿病基因评分(Genetic risk scores),将糖尿病基因评分分为第1～4分位数组,建立糖尿病基因评分的分类变量。采用χ2检验对未患糖尿病患者的46个位点分别进行哈迪温伯格平衡检验(Hardy-Weinberg equilibrium test)。采用多重线性回归或logistic回归,校正或不校正性别、年龄、经济水平、受教育程度等混杂因素,探讨糖尿病基因评分与空腹血糖和糖代谢异常的关系。结果本研究对象糖尿病基因评分最小值是10.70,中位数是46.68,最大值是64.79。糖尿病基因评分作为连续变量时,校正混杂因素后,糖尿病基因评分每增加一个单位,空腹血糖浓度增加0.009mmol/L(P<0.001),糖尿病患病风险增加3%(OR值为1.03,95%CI为1.00-1.05),糖耐量异常发生风险增加2%(OR值为1.02,95%CI为1.00-1.04);在女性研究对象中,糖尿病基因评分每增加一个单位,空腹血糖浓度增加0.010mmol/L(P<0.001),糖尿病患病风险增加3%(OR值为1.03,95%CI为1.00-1.06);未发现男性糖尿病基因评分与空腹血糖及糖代谢异常的关系。糖尿病基因评分作为分类变量时,校正混杂因素后,糖尿病基因评分水平第二组(P25-P50)、第三组(P50-P75)、第四组(P75-P100)的空腹血糖浓度比第一组(P0-P25)分别高0.141mmol/L(P=0.046)、0.161mmol/L(P=0.024)和 0.233mmol/L(P=0.001),第三组和第四组糖尿病发生风险分别是第一组的2.36倍(95%CI为1.16-4.82)和2.40倍(95%CI为1.18-4.90),第四组糖耐量异常发生风险是第一组的1.85倍(95%CI为1.04-3.29),第二组空腹血糖受损发生风险是第一组的1.77倍(95%CI为1.00-3.14);在女性对象中,第四组比第一组空腹血糖浓度高0.286mmol/L(P=0.002),糖尿病和糖耐量异常发生风险是第一组的3.10倍(95%CI为1.19-8.08)和2.26倍(95%CI为1.09-4.69);在男性对象中,第二组空腹血糖浓度比第一组高0.254mmol/L(P=0.028),第四组空腹血糖受损是第一组的2.86倍(95%CI为1.05-7.76)。第三部分胚胎期饥荒与糖尿病基因评分在成年糖代谢中的交互作用方法研究对象选取、实验方法及糖尿病基因评分计算与第二部分相同。采用分层分析分别探讨不同糖尿病基因评分水平(按照糖尿病基因评分中位数分为较低组和较高组)胚胎期经历饥荒与成年空腹血糖及糖代谢异常的关系,以及探讨饥荒暴露组和对照组中糖尿病基因评分与成年空腹血糖及糖代谢异常的关系。在多重线性回归模型中,加入饥荒与糖尿病基因评分的交互项,对交互项的回归系数进行t检验,探讨胚胎期经历饥荒与糖尿病基因评分在成年空腹血糖上是否存在交互作用。在logistic回归模型中,加入饥荒与糖尿病基因评分的交互项,判对交互项的回归系数进行t检验,探讨胚胎期经历饥荒与糖尿病基因评分在成年糖代谢异常中是否存在交互作用。结果校正混杂因素后,在糖尿病基因评分较低组及较高组中,均未观察到胚胎期饥荒与成年空腹血糖浓度和糖代谢异常的关系。在暴露组,糖尿病基因评分越高,空腹血糖浓度越高(P=0.045),糖尿病发生风险越高(OR值为1.94,95%CI为1.01-3.72),糖耐量异常和空腹血糖受损无明显变化;对照组中,未发现糖尿病基因评分与空腹血糖和糖代谢异常发生的关系。未发现胚胎期经历饥荒与糖尿病基因评分在成年空腹血糖和糖代谢异常发生中的交互作用。但是交互作用曲线显示,随着糖尿病基因评分的增加,暴露组空腹血糖浓度、糖尿病和空腹血糖受损发生风险均高于对照组,两组空腹血糖浓度差异逐渐增大,糖尿病和空腹血糖受损发生风险差异逐渐减小。结论胚胎期经历饥荒会增加成年女性空腹血浓度、发生糖尿病和糖耐量异常的风险,糖尿病基因评分与成年女性空腹血糖浓度、糖尿病及糖耐量异常发生的关系更明显,与成年男性空腹血糖浓度及糖代谢异常的关系较弱。虽然本研究未发现胚胎期经历饥荒与糖尿病基因评分在成年空腹血糖和糖代谢异常发生中的交互作用,但根据交互效应曲线,推测可能需要更大的样本量来对胚胎期饥荒与糖尿病基因评分的交互作用进行进一步探讨。