智能响应型海藻酸钙基水凝胶的制备及药物控释行为研究

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海藻酸钠是一种具有良好生物兼容性、生物可降解性、无毒性的阴离子型高分子多糖,海藻酸钠在多价阳离子作用下(如Zn2+、Fe3+、Ca2+等)能迅速生成海藻酸水凝胶,广泛应用于生物工程和医药传递系统。然而,单一的海藻酸凝胶(如海藻酸钙)机械稳定性较差,并具有良好的亲水性,使得其易吸水而溶胀,而在吸水溶胀后又易破碎,造成包载于其内的药物突释,不能达到药物缓、控释的目标。本论文,拟以改善海藻酸钙基凝胶的溶胀和药物控释行为为目标,通过加入改性剂、表面包覆等手段,制备了若干新型pH响应型水凝胶,研究了凝胶的组成及结构对溶胀、响应速率和药物控释行为的影响,并进一步探讨了凝胶释药机理。主要内容和结论如下:1.为了改进海藻酸钙水凝胶的机械稳定性,利用半互传网络技术(Semi-IPN),以生物相容性良好的琼脂多糖为改性剂,制备了海藻酸钙/琼脂复合凝胶微球(AALB),以期减缓微球的溶胀和药物释放速率。结果表明:改性的AALB相比于单一的海藻酸钙水凝胶微球(ALB),其机械稳定性显著提高,表面和内部结构变得更为致密,药物包载率明显提高,溶胀和药物释放速率显著降低。2.为了改善微球的机械强度,减缓药物释放的速率,并且利用壳聚糖(CS)易被多聚磷酸钠(SPPP)交联的特点,制得系列壳聚糖壳层可控的壳聚糖(壳)/海藻酸钙(核)复合水凝胶微球。并用数码照相、SEM、FIRT等手段对该复合凝胶的结构进行表征,并对其溶胀和释药行为进行了研究。结果显示:在SPPP浓度一致条件下,随着CS浓度的增大,微球表面的交联CS层厚度增加,则大大提高了复合微球在pH7.4的模拟肠液中的机械稳定性,其溶胀和药物释放速率明显减缓。3.为了改善单一壳聚糖凝胶在酸性条件下的机械稳定性、溶胀和释药行为,利用海藻酸钙凝胶能快速形成的特点,制备了系列海藻酸钙凝胶壳层可控的海藻酸钙(壳)/壳聚糖(核)复合凝胶微球(ACSB)。采用正交实验方法对影响壳层厚度的因素进行研究,并用数码照相、SEM、FIRT等手段对该复合凝胶的结构进行表征,并对优选的不同厚度壳层的ACSB微球进行溶胀和药物释放行为研究。结果表明:CaCl2浓度和交联时间是影响壳层厚度的主要因素,ACSB系列微球在模拟胃液环境(pH2.1)中的机械稳定性显著提高,并且在该条件下,能够有效的减缓其溶胀及药物释放的速率。4.常规凝胶微球的尺寸是以毫米为数量级的,其尺寸较大,限制了其在更广范领域的应用。为了扩展水凝胶在更多领域的应用,并且利用海藻酸钙凝胶的pH响应性,聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)的温度响应特性,制备了系列pH和温度双响应性能的alginate/PNIPAAm微凝胶。利用FIRT和激光粒度分析仪对微凝胶球样品的结构,粒度大小及粒度分布情况进行表征,并研究不同尺寸微凝胶的溶胀和药物释放行为。结果显示:微凝胶的尺寸受制备时搅拌速度的影响较大,搅拌速率越高则微凝胶的尺寸越小;凝胶尺寸对溶胀和释药行为影响较大,尺寸越大的微球其溶胀和释药速率均比尺寸小的微球显著降低;微凝胶球溶胀和其释药行为具有pH和温度双重响应性,即温度较高时(高于37°C),其溶胀度降低和释药行为均降低。
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