目的:足细胞损伤是糖尿病肾病(DN)进展的重要环节,早期以蛋白尿为主要临床表现。并且,自噬功能受损与足细胞消失的发病机制有关。减轻足细胞损伤是控制蛋白尿的关键策略。本研究的目的在于阐明间隙连接蛋白43(Cx43)与自噬调节异常在DN足细胞损伤中的机制及探究Cx43靶向性基因治疗对足细胞的保护作用。方法:体内实验中,我们选取SD大鼠,通过腹腔注射STZ构建糖尿病鼠模型,同时采用渗透微泵置于肩胛间皮下泵入si RNA敲除Cx43表达,4周后留取标本。体外实验中,我们使用高糖(HG,30m M)干预足细胞细胞系,建立糖尿病肾病足细胞损伤模型,同时使用si RNA敲除Cx43表达。通过Western Blotting、Annexin V/PI染色、免疫组化和免疫荧光分别检测Cx43表达、足细胞损伤(WT1、Podocin和Synaptopodin蛋白)、自噬标志物(LC3和p62)以及mTOR信号通路的变化情况。结果:在高糖组中,观察到Cx43表达上调,通过Annexin V/PI染色的足细胞凋亡明显增多,通过LC3II/LC3I和p62表达水平增加发现足细胞自噬流受损,而使用si RNA敲除Cx43表达抑制mTOR信号转导途径后发现自噬流及足细胞损伤得到改善。在糖尿病肾病鼠模型中,观察到与对照组相比,Cx43表达增加,足细胞损伤明显,并且发现mTOR信号通路激活,自噬流受损,而抑制Cx43表达后发现mTOR信号通路被抑制,并且足细胞损伤得到改善并且受损的自噬流得到缓解。结论:1.在高糖诱导的足细胞损伤中,Cx43表达增加和自噬流增强有关。自噬流增强可以降低足细胞Cx43的降解。上调Cx43的表达可以通过激活mTOR信号通路负性调节自噬。抑制Cx43表达可以改善自噬流和减轻足细胞损伤。2.体内研究也证实Cx43对足细胞损伤的致病作用。3.特异性抑制Cx43可以更好地确定治疗糖尿病肾病足细胞损伤的新靶点。