【摘 要】
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研究背景:胃癌（gastric cancer,GC）是全球第五大常见癌症、第四大致死性癌症,转移是其主要死亡原因。腹膜是胃癌患者最常见的转移部位。研究显示,不同Lauren分型的胃癌患者,尤其是弥漫型和肠型的转移模式差异显著,其在发病机制、遗传背景、流行病学和形态学上的差异可能使弥漫型胃癌更易发生腹膜转移,但相关机制尚不明确。迄今为止,尚无胃癌腹膜转移的有效预测因子。既往报告主要基于肿瘤标志物来预
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研究背景:胃癌（gastric cancer,GC）是全球第五大常见癌症、第四大致死性癌症,转移是其主要死亡原因。腹膜是胃癌患者最常见的转移部位。研究显示,不同Lauren分型的胃癌患者,尤其是弥漫型和肠型的转移模式差异显著,其在发病机制、遗传背景、流行病学和形态学上的差异可能使弥漫型胃癌更易发生腹膜转移,但相关机制尚不明确。迄今为止,尚无胃癌腹膜转移的有效预测因子。既往报告主要基于肿瘤标志物来预测胃癌患者的腹膜转移风险,而这些标志物主要通过差异表达分析筛选获得。但是,差异表达分析并不能证实这些基因的差异表达与腹膜转移发生的时间顺序,因此,也难以预测腹膜转移的发生风险。为了更好地预防和治疗胃癌腹膜转移,亟需建立有效的风险预测模型,并明确其作用机制。亚组治疗效果模式图（Subpopulation Treatment Effect Pattern Plot,STEPP）是一种用于确定两种分类产生的连续、二项式和计数数据在生存期方面的治疗-协变量相互作用的方法。STEPP可以基于连续协变量定义患者的一些重叠亚群,如基因表达,并绘制每个亚群内估计的所得分类效应图。本研究的目的是通过STEPP方法寻找影响弥漫型胃癌腹膜转移早期发生的潜在基因并讨论其潜在机制。研究方法:通过基因表达数据库（Gene expression omnibus,GEO）下载胃癌术后患者的基因表达谱数据和临床数据（GSE62254数据集）,在R语言环境中对数据进行了单基因COX回归分析及差异表达基因分析（Differentially expressed genes,DEGs）筛选出与总生存期（Overall survival,OS）和腹膜特异性无病生存期（The peritoneal-specified disease-free survival,psDFS）相关的基因。利用 STEPP 方法进一步对目标基因进行筛选得到了与弥漫型胃癌患者早期出现腹膜转移相关的基因。并利用生存曲线验证了得到的结果。运用倾向性评分匹配（Propensity score matching,PSM）消除混杂因素的干扰,提高结果的可信性。并通过基因组富集分析（Gene set enrichment analysis,GSEA）探索其作用机制。研究结果:本研究共筛选出142个与总生存期和腹膜特异性无病生存期相关的基因。利用STEPP方法确定了 3个表达水平与腹膜转移显著相关的基因（HAND2-AS1、PRKAA2和VLDLR）。STEPP分析显示,上述3个基因高表达的弥漫型胃癌患者,其1年的psDFS率比肠型胃癌患者更差。因此,我们根据确定的临界值将患者分为高危组和低危组。在高危组中,弥漫型胃癌患者的psDFS率明显低于肠型胃癌患者（HAND-AS1 中位 psDFS:59.2 个月对比未达到,P=1.112116e-05;PRKAA2中位 psDFS:15.3 个月对比未达到,P=6.186672e-07;VLDLR 中位 psDFS:30.0 个月对比未达到,P=4.41433e-05）。而在低危组中,不同Lauren分型患者之间psDFS率的差异无统计学意义（HAND-AS1:P=0.33;PRKAA2:P=0.051;VLDLR:P=0.31）。利用倾向性评分匹配后的数据证明排除混杂因素干扰后结论依然成立。进一步的GSEA分析提示3个基因可能通过糖代谢相关途径促进弥漫型胃癌患者腹膜转移的发生。研究结论:HAND2-AS1、PRKAA2和VLDLR高表达的弥漫型胃癌患者的1年psDFS率显著低于肠型患者,这3个基因可能通过糖代谢相关途径促进弥漫型胃癌患者腹膜转移的发生。
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