聚乳酸是一种人工合成的脂肪族聚酯类物质,由于具有较低的细胞毒性,良好的生物相容性和生物可降解性等优点而被美国食品药品监督管理局(FDA)认定为最有前途的高分子材料之一并在生物医学领域得到了广泛的应用。聚乳酸微球是理想的药物和细胞的微载体,可用于负载药物和组织修复。载药微球作为组织工程支架的优势在于可通过简单的注射方式直接将其植入体内而无须进行手术治疗,大大降低手术难度,减少手术创伤,且药物在病灶部位的持续缓慢释放不仅可促进组织的修复而且还可避免药物所带来的毒副作用,在不规则形状或微小骨缺损的修复和再生方面具有很大的应用潜能。但是,聚乳酸是一种高疏水性物质,表面缺乏细胞特异性识别位点,生物活性低,降解周期难以控制,降解过程中生成的酸性产物会使植入部分出现非感染性炎症反应,且缺乏能与药物相互作用的活性官能团,对亲水性药物负载率低,这些性能上的缺陷使得聚乳酸微球作为细胞和药物的载体在组织工程领域的进一步应用受到一定的限制,因此必须通过适当的改性来提高其性能。本篇论文主要研究聚乳酸微球支架的改性方法及改性对其生物医学性能(如生物活性、载药性能和药物缓释性能)的影响,开展的研究工作的主要内容和结果如下:(1)根据聚乳酸分子富含酯基的结构特点及经典的酯类氨解反应的机理,以分子结构中带有多个氨基的乙二胺为改性剂。乙二胺分子可通过其含有的其中一个氨基与聚乳酸分子链中的酯基发生氨解反应形成酰胺键而固定在聚乳酸分子链上,同时保留其另一个氨基以游离的形式存在,从而在聚乳酸分子中引入亲水性的氨基基团,得到生物活性提高的氨基化改性聚乳酸(EPLA)。核磁共振波谱、红外吸收光谱、X射线光电子能谱及凝胶渗透色谱等方法的表征结果验证了聚乳酸与乙二胺之间氨解反应的进行。以EPLA为原料,1,4-二氧六环为溶剂,得到的溶液在甘油的分散作用下形成稳定的乳液,将乳化体系置于-15℃下进行相分离最终可获得整体得到改性的EPLA微球。扫描电子显微镜和静态水接触角测定仪对微球的表征结果表明氨解时间、乙二胺溶液的浓度及用量等因素均会对微球的表观形貌、结构和表面亲水性能产生影响,在适宜的条件下可制备出具有网状纳米纤维结构的微球。通过体外模拟矿化实验的研究发现,EPLA纳米纤维微球由于实现了从结构和化学组成两个方面对天然细胞外基质的模拟,因此生物活性与表面光滑未经改性的聚乳酸微球相比有了很大程度的提高。(2)基于EPLA纳米纤维微球高孔隙率、大比表面积的结构特点和强的吸附性能,以及含有可与药物相互作用的氨基活性基团,以亲水性的阿仑膦酸钠(AL)为模型药物,采用简单易行的浸渍吸附法来制备EPLA/AL载药微球,并采用扫描电子显微镜、红外吸收光谱、X-射线粉末衍射分析和热重分析法对载药微球进行表征,结果表明EPLA微球实现了对阿仑膦酸钠药物的有效负载。应用紫外分光光度计对载药前后药物溶液浓度的测定来计算微球的载药量,系统地研究了载药的温度、时间、微球的用量以及阿仑膦酸钠药物溶液的初始浓度、pH值等因素对微球载药量的影响并确定了最佳的载药条件。通过对在最佳载药条件下制备的载药微球进行体外药物释放实验研究发现,由于EPLA纳米纤维微球具有强吸附性能,且纤维表面的氨基与阿仑膦酸钠药物分子之间存在氢键及静电相互作用,因此其载药能力和对药物的缓释性能相对于表面光滑未经改性的聚乳酸微球有了很大程度的提高。(3)以EPLA微球表面的氨基为活性位点吸附溶液中的Ca2+,通过原位仿生矿化沉积的方法在微球的表面生长一层纳米羟基磷灰石晶体(nHA)来制备EPLA/nHA复合微球,分析了羟基磷灰石晶体在微球表面的形成机理并详细探讨了其形成条件。研究发现,硝酸钙与磷酸氢二钾溶液的浓度、pH值以及微球在溶液中的浸渍时间等因素均能影响羟基磷灰石的形成及其形貌和结构。以AL为模型药物制备了EPLA/nHA/AL载药微球并研究了药物溶液的初始浓度、载药时间等因素对载药量的影响。体外药物释放实验的研究表明由于HA与AL药物分子之间存在强的键合作用,因此EPLA/nHA复合微球对AL药物具有极强的负载能力和优异的缓释性能。(4)以表面氨基作为进一步反应的活性位点,通过戊二醛交联剂的作用将明胶生物大分子物质固定在EPLA微球的表面制备了 Gelatin-g-EPLA复合微球。采用扫描电子显微镜、红外吸收光谱、X射线光电子能谱等方法来验证明胶在EPLA微球表面的接枝改性。利用EPLA纳米纤维微球具有的强吸附性能及微球表面的氨基基团与布洛芬(IBU)分子中的羧基间存在的相互作用,通过简单的浸渍吸附法来制备EPLA/IBU载药微球,并在其表面包裹一层明胶得到Gelatin-g-EPLA/IBU缓释微球。研究发现,Gelatin-g-EPLA复合微球与EPLA微球相比具有更好的生物活性和药物缓释性能。