肺癌是全球癌症死亡的主要原因,其发生发展与多种因素所导致的基因组不稳定性相关,如:吸烟,活性氧(reactive oxygen species,ROS)和细胞毒性代谢物等,明确此类因子在肺癌发生和进展中的作用和相关调节机制可以为发展肿瘤治疗新策略提供理论依据。乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2 family,ALDH2)的主要作用是将乙醛(acetaldehyde,ACE)代谢成无毒的乙酸,许多研究表明,ALDH2功能障碍与包括癌症在内的多种人类疾病相关。然而,ALDH2及其代谢物ACE在肺癌中的生物学功能和作用机制仍然不清楚。在本论文中,我们研究发现ALDH2在肺腺癌中表达下调,并且与肺腺癌患者预后不良相关。细胞生物学实验表明ALDH2过表达可抑制肺腺癌细胞的增殖,干性和迁移等恶性特征。机制上,肺腺癌细胞中ALDH2抑制导致ACE的积累,ACE则通过增加DNA损伤促进了肺腺癌细胞的迁移。此外,ALDH2激动剂Alda-1在肺腺癌细胞的施用也呈现出明显的干性和转移抑制效应。总之,以上实验结果表明ALDH2低表达可促进肺腺癌的进展,并且ALDH2对迁移能力的调控有赖于ACE和DNA损伤的累积,因此靶向ALDH2并上调其活性可能是肺腺癌的潜在治疗方法。肺癌细胞往往处于不受控制的分裂和增殖的状态,细胞分裂和细胞周期相关调控蛋白在肺癌的进展中起到至关重要的作用。精子相关抗原5(spermassociated antigen 5,SPAG5,也称为Astrin和hMAP126),是一种有丝分裂纺锤体相关蛋白,在多种肿瘤中均异常表达,导致一些致癌通路的激活。然而,关于SPAG5在肺腺癌中作用的研究较少,其调控机制也不明确。在本论文中,我们研究发现SPAG5在肺腺癌中高表达,并与肺腺癌患者预后不良相关。另外,我们还发现鼠双微体2同系物(Mouse double minute 2 homolog,MDM2)抑制剂Nutlin-3a可以通过调控p53信号通路抑制肺腺癌细胞中SPAG5的表达。因此,SPAG5可以作为肺腺癌的不良预后标志物和潜在治疗靶标,针对p53-p21-SPAG5轴的治疗策略可能具有重要的临床意义。