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目的:阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前治疗肿瘤最有效的化疗药物之一,但其引起的炎症及心肌细胞凋亡导致的心脏毒性限制了阿霉素的应用。阿霉素已经被证明可以提高促炎因子的产生,且可激活核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路,并最终导致心脏毒性。Clq肿瘤坏死因子相关蛋白3(C1 q/tumour necrosis factor-related protein-3,CTRP3)是新发现的脂肪细胞因子,是高度保守的CTRP脂联素基因家族成员。之前的研究己发现CTRP3可抑制心脏的炎症及心肌细胞凋亡,但CTRP3对DOX引起的心功能下降等一系列心脏毒性作用尚未知晓。本实验目的是研究CTRP3是否能保护DOX引起的心脏毒性及其机制。方法:利用腺相关病毒在心脏中过表达CTRP3,然后分别给不同组别小鼠腹腔注射DOX:一次性15mg/kg或5mg/kg/w连续三周,造成急性或慢性心肌病模型。造模结束后分别使用超声心动图及血流动力学检测评价各组小鼠心功能,然后称重、记录、取材并进行病理及分子生物学检测。心脏左心室蛋白提取后进行Western blot,检测炎症(如核因子-κB)及凋亡相关蛋白(如B淋巴细胞瘤-2等)的表达;提取心肌总RNA进行 RT-PCR,检测炎症(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6及单核细胞趋化蛋白-1)及凋亡相关基因的mRNA水平。利用HE染色、免疫组化、免疫荧光染色等同样检测心肌中上述蛋白的表达情况,综合评价CTRP3的作用。另外,培养H9C2心肌细胞,提取蛋白及RNA,重复蛋白及mRNA水平的检测,验证CTRP3的体外保护作用。结果:心肌细胞的CTRP3水平在DOX作用的小鼠中下降。在小鼠心脏内特异性过表达CTRP3后,急性DOX毒性导致的小鼠体重、短轴缩短率(shortening fraction,FS)、左心室内压最大上升速率等的减少均被抑制,差异有统计学意义(P<0.05)。同时,CTRP3过表达后,心肌炎性因子如TNF-α的蛋白表达水平及NF-κB的入核减少,差异有统计学意义(P<0.05)。TUNEL染色显示,DOX引起明显凋亡,而CTRP3过表达后凋亡减少。DOX引起的慢性心肌毒性实验中,相对于DOX组,DOX+CTRP3组中HW/TL和FS的减少、BNP的增加、NF-κB的核转位以及凋亡阳性细胞的增加程度均减轻,差异有统计学意义(P<0.05)。而沉默Sirt1后,CTRP3对DOX引起的炎症和凋亡的增加无影响,差异无统计学意义(P>0.05)。另外,使用EX-527特异性地抑制Sirt1后,DOX与DOX+CTRP3两组之间的炎症及凋亡水平的差异均无统计学意义。结论:CTRP3可以通过激活Sirt1对抗DOX引起的心脏损伤。CTPR3对DOX引起的心脏毒性有治疗潜能。