【摘 要】
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研究背景及目的肝脏有强大的再生能力,但当肝脏受到极大的损伤、大范围肝脏切除或者肝脏移植,其再生能力都会受损。肝脏不能行使正常功能,将导致不良预后,甚至肝脏的功能衰竭,因此肝再生对肝切除术患者的预后至关重要。右美托咪定（Dexmedetomidine,DEX）广泛应用于包括麻醉和重症监护的围手术期管理,对肝脏具有保护作用,但对肝脏再生的作用未知,因此本研究目的是探究右美托咪定对肝再生的作用。研究方法
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研究背景及目的肝脏有强大的再生能力,但当肝脏受到极大的损伤、大范围肝脏切除或者肝脏移植,其再生能力都会受损。肝脏不能行使正常功能,将导致不良预后,甚至肝脏的功能衰竭,因此肝再生对肝切除术患者的预后至关重要。右美托咪定（Dexmedetomidine,DEX）广泛应用于包括麻醉和重症监护的围手术期管理,对肝脏具有保护作用,但对肝脏再生的作用未知,因此本研究目的是探究右美托咪定对肝再生的作用。研究方法本研究首先进行体内实验,采用小鼠70%肝切除术（Partial hepatectomy,PHx）模型,术前30分钟腹腔注射右美托咪定（25μg/kg）。术后48小时（肝脏再生高峰）,采集血液和肝脏样本进行进一步分析。进而进行体外实验,小鼠原代肝细胞（MPH）与右美托咪定（10μM）孵育24小时,分别从mRNA和蛋白质水平检测细胞增殖水平。然后进行机制探索,对小鼠肝脏组织进行转录组测序,探究可能存在的机制,再通过western blot分析验证。最后alpha2-肾上腺素受体拮抗剂阿替美唑阻断右美托咪定与受体的结合,进一步证实其作用。研究结果体外实验证明,右美托咪定能显著促进70%肝切除术后小鼠肝再生。右美托咪定预处理后,小鼠残肝重量/术前基础体重比例升高。Ki67,PCNA,cyclin-D1组织免疫组化显示右美托咪定预处理后有更多处于增殖状态的肝细胞。与对照组相比,细胞周期、PCNA的mRNA、蛋白表达水平均升高。体外实验中,右美托咪定可促进MPH增殖。右美托咪定处理处理后,MPH的细胞周期、PCNA mRNA、蛋白表达水平均升高。与对照相比,EdU和Ki67免疫荧光染色检测到更多增殖状态的MPH。机制研究中,转录组测序提示AKT/GSK3beta/beta-catenin通路可能是右美托咪定作用的机制,体内外实验中,DEX处理后p-AKT,p-GSK3beta,beta-catenin蛋白质表达水平升高。体外阿替美唑预处理后,逆转DEX对MPH的增殖作用,体内阿替美唑预处理后,小鼠肝细胞再生水平降低。体内外阿替美唑预处理都降低pAKT,p-GSK3beta,beta-catenin蛋白质表达水平。结论我们的实验结果表明右美托咪定可通过激活AKT,失活GSK3beta,进而使beta-catenin在细胞中累积促进肝脏再生,为围手术期肝切除术手术提供了一种潜在的辅助药物。
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