【摘 要】
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淀粉样蛋白疾病是一组蛋白质错误折叠疾病,由交叉折叠的不溶性蛋白纤维的聚集和沉积所引起。其中30多种蛋白质病与蛋白纤维的聚集有关,从神经退行性疾病到2型糖尿病和系统性淀粉样蛋白疾病。近年来,通过抑制蛋白寡聚体及纤维的形成来治疗淀粉样蛋白疾病的研究取得了一定的进展,很多具有淀粉样蛋白聚集成纤维抑制能力的植物源天然产物成为了研究热点。天然产物具有结构稳定、作用平稳以及多靶点的特点,不仅可以介入淀粉样纤维
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淀粉样蛋白疾病是一组蛋白质错误折叠疾病,由交叉折叠的不溶性蛋白纤维的聚集和沉积所引起。其中30多种蛋白质病与蛋白纤维的聚集有关,从神经退行性疾病到2型糖尿病和系统性淀粉样蛋白疾病。近年来,通过抑制蛋白寡聚体及纤维的形成来治疗淀粉样蛋白疾病的研究取得了一定的进展,很多具有淀粉样蛋白聚集成纤维抑制能力的植物源天然产物成为了研究热点。天然产物具有结构稳定、作用平稳以及多靶点的特点,不仅可以介入淀粉样纤维形成的不同阶段干预疾病的发生,还能减少化学治疗带来的副作用。实验室前期对云南地区抗淀粉样蛋白聚集疾病天然草药的筛选工作中发现龙血竭可作为良好的候选者。为了探究龙血竭中抑制淀粉样蛋白聚集的有效成分及作用机理,本研究选用鸡溶菌酶作为典型的淀粉样蛋白模型用于龙血竭药理成分筛选系统的构建,采用浸提法和薄层色谱法对龙血竭中有效成分行进分离和制备,通过荧光光谱法鉴定提取物的抗鸡溶菌酶纤维化作用,并通过分子对接分析有效成分与溶菌酶蛋白的结合表位。其结果如下:（1）本研究构建了鸡溶菌酶体外诱导聚集成纤维系统用于筛选龙血竭提取物的药理性。其诱导条件:含有鸡溶菌酶的p H=2.0的甘氨酸盐酸（50 m M）溶液在57℃、140 rpm水浴条件下培养7天。（2）本研究通过无水乙醇浸提法获取了龙血竭醇提物并证明了其具有显著的浓度依赖性的淀粉样蛋白聚集抑制作用,IC50值为209 ng/m L;（3）为了进一步精炼活性成分,薄层色谱法被用于分离具有最强纤维形成抑制作用的样品成分并成功获取分离物Sample 11以及IC50值为4.23 ng/m L。此外,为了反映活性成分在神经细胞中对于纤维毒性的影响,MTT法揭示了Sample11对鸡溶菌蛋白纤维处理下PC12细胞生长活性具有良好的改善作用,其纤维浓度应小于等于5μM。（4）为了探究活性成分的结构信息,高精度液相色谱结合单四极杆和飞行质谱联用技术（LC-Q-TOF/MS）被用于鉴定Sample 11抗淀粉样蛋白聚集活性成分并完成了10种化合物的分析。最后,本研究通过分子对接可视化分析了典型的活性成分:紫檀芪和7,4-二羟基-8-甲基黄酮与淀粉样蛋白表位结合模式,为小分子抑制淀粉样蛋白聚集作用机制的研究奠定了基础。
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