肿瘤细胞代谢旺盛,较正常细胞具有更高线粒体ROS水平,ROS失衡会导致线粒体损伤,引起癌细胞的死亡,发展高效线粒体ROS调控工具十分重要。但如何实现体内原位调控线粒体ROS具有重大挑战。课题组前期发展的3 nm超小锰氧体纳米颗粒在线粒体碱性环境下显示很强的类过氧化氢酶活性,有望下调线粒体的ROS水平;但其尺寸过小,导致血液循环时间很短,肿瘤富集量有限,到达线粒体的颗粒更少,很难对线粒体的ROS水平进行有效调控。针对这一问题,将具备线粒体靶向功能的三苯基膦修饰的准顺磁锰铁氧体纳米颗粒(UMF-TPP),通过还原响应的二硫键与八臂聚乙烯二醇相连,构建全新的、可实现肿瘤组织被动靶向和线粒体主动靶向的分级靶向纳米体系(UMFS8-TPP),并用于三阴乳腺癌的治疗。该体系可在血液等低谷胱甘肽(GSH)浓度环境中保持较好的稳定性,通过实体瘤增强的渗透和滞留(EPR)效应被动靶向至肿瘤组织;而在肿瘤细胞胞浆等高GSH浓度的环境中,二硫键被切断并释放准顺磁锰铁氧体纳米颗粒,在三苯基膦的靶向作用下精准富集于线粒体。实验结果显示,我们成功的制备了准顺磁锰铁氧体纳米粒(UMFS8-TPP),其水合粒径为92.8 nm左右,UMFS8-TPP的血液循环时间(37.39 h)较小颗粒UMF-TPP提高了4.9倍;超分辨激光共聚焦(SIM)结果证明,该体系能够高效在线粒体富集,与线粒体的共定位效率达68.8%。此外,我们发现该体系可凭借交变磁场大幅下调MDA-MB-231乳腺癌细胞线粒体ROS水平,导致细胞发生凋亡。上述特性使得该体系能够在体内原位调控线粒体ROS,最终实现对三阴乳腺癌的有效抑制。本工作将为开发基于线粒体靶向的肿瘤治疗手段提供重要参考。