【摘 要】
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目的:探讨Nix介导的线粒体自噬通路在大鼠脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI）中的作用机制,以及清热化瘀方从该信号途径对CIRI大鼠神经元的保护机制,以期为本方治疗缺血性中风提供实验依据。方法:（1）采取随机数字表法将128只大鼠分为4组:假手术组（shamoperation,SO）、脑缺血再灌注模型组（middle cerebra
【基金项目】
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2017年国家自然科学基金青年科学基金项目（81704034）；
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目的:探讨Nix介导的线粒体自噬通路在大鼠脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI）中的作用机制,以及清热化瘀方从该信号途径对CIRI大鼠神经元的保护机制,以期为本方治疗缺血性中风提供实验依据。方法:（1）采取随机数字表法将128只大鼠分为4组:假手术组（shamoperation,SO）、脑缺血再灌注模型组（middle cerebral artery occlusion/reperfusion,MCAO/R）、线粒体自噬抑制组（mdivi-1）、清热化瘀方组（QRHYF）,每组32只,每组按照再灌注后12h、24h、3d、7d四个时间点分为4个亚组（n=8）。采用线栓法制备大鼠大脑中动脉脑塞再灌注（middle cerebral artery occlusion/reperfusion MCAO/R）模型。（2）各组分别作如下处理:SO组:假手术后正常饲养,自由饮水;MCAO/R组:造模后正常饲养,自由饮水,灌胃等体积的生理盐水,每天两次;mdivi-1组:在大鼠造模麻醉清醒后1h,予mdivi-1（20mg/kg）腹腔注射,其后每天1次;QRHYF组:在大鼠造模麻醉清醒后1h予清热化瘀方灌胃,每天上、下午各1次。分别于再灌注后12h、24h、3d、7d处死取材。（3）指标检测及数据处理:造模后、取材前对大鼠进行神经功能缺损评分。通过实时荧光定量PCR（Quantitative Real-time,q PCR）、免疫印迹（Western Blot,WB）分别检测Nix、LC3Ⅱ、Beclin-1、Bcl-2、Bax的mRNA及蛋白表达水平。所得数据采用SPSS 22.0统计软件进行处理。结果:（1）神经功能缺损评分比较:MCAO/R组各时间点大鼠神经功能缺损评分较SO组明显增高（P＜0.01）;mdivi-1组各时间点神经功能缺损评分较MCAO/R组无明显改善（P＞0.05）;QRHYF组12h、24h亚组神经功能缺损评分无明显改善（P＞0.05）,3d、7d亚组神经功能缺损评分明显降低（P＜0.01）。（2）各组Nix、LC3 II、Beclin-1、Bcl-2、Bax mRNA表达水平比较:MCAO/R组大鼠五者的mRNA表达均明显上调（P＜0.01）,其中Nix、LC3 II、Bcl-2及Bax mRNA表达12h达峰值（P＜0.01）,其后表达下降,但仍维持高表达（P＜0.01）;Beclin-1 mRNA表达12h开始上升（P＜0.01）,24h表达量最高（P＜0.01）,其后渐趋下降,但仍维持高表达（P＜0.01）。与MCAO/R组比较,mdivi-1组大鼠Nix、LC3 II、Beclin-1、Bcl-2的mRNA表达均明显降低（P＜0.05或P＜0.01）,而Bax mRNA表达升高（P＜0.01）;QRHYF组Nix、LC3 II、Beclin-1、Bcl-2的mRNA表达较MCAO/R组明显上调（P＜0.05或P＜0.01）,而Bax mRNA表达明显降低（P＜0.01）。（3）各组Nix、LC3 II、Beclin-1、Bcl-2、Bax蛋白表达水平比较:MCAO/R组大鼠五者的蛋白表达均明显上调（P＜0.01）,其中其中Nix、Bax蛋白表达12h达峰值（P＜0.01）,其后表达下降（P＜0.01）;LC3 II及Beclin-1蛋白12h开始上升,3d达高峰（P＜0.01）,其后下降（P＜0.01）;Bcl-2蛋白7d表达量最高（P＜0.01）,其后渐趋下降（P＜0.01）;与MCAO/R组比较,mdivi-1组大鼠Nix、LC3 II、Beclin-1、Bcl-2的蛋白表达明显降低（P＜0.05或P＜0.01）,而Bax蛋白表达升高（P＜0.01）;QRHYF组Nix、LC3 II、Beclin-1、Bcl-2蛋白表达较MCAO/R组明显上调（P＜0.05或P＜0.01）,而Bax蛋白表达明显降低（P＜0.01）。结论:1.Nix介导的线粒体自噬通路在脑缺血再灌注损伤后可能作用机制为激活上游Nix表达,上调下游因子LC3、Beclin-1、Bcl-2的表达,下调bax的表达,启动线粒体自噬。2.清热化瘀方可激活脑缺血再灌注损伤大鼠的Nix表达上调,并调控下游因子,上调LC3、Beclin-1、Bcl-2的表达,下调bax的表达,减轻缺血再灌注损伤,发挥神经保护作用,可能与通过调控Nix介导的线粒体自噬通路发生线粒体自噬相关。
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