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目的:多巴胺（Dopamine,DA）作为脑内一种重要的神经递质,在中枢神经系统和免疫系统的联系中发挥了重要的桥梁作用。DA及其受体激动剂已显示出一定的抗炎效应。脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）作为一种经典的免疫激活剂,可以激活肝脏Kupffer细胞的炎症信号通路,诱导肝脏炎症性损伤。注射用罗替戈汀缓释微球（Rotigotine-loaded microspheres,RoMS）是一种非麦角类的多巴胺受体激动剂,其主要通过激动多巴胺2受体（Dopamine 2 receptor,DRD2）,多巴胺1受体和多巴胺3受体发挥抗帕金森病作用,其可以实现持续的多巴胺受体（Dopamine receptors,DRs）激动作用。基于DRs与免疫系统的调节关系,前期的一些研究已经证明DA或DRs激动剂在一些中枢或者外周免疫相关疾病中的抗炎效应,但持续的DRs激动对炎症性肝损伤的影响尚不清楚,因此本课题将研究DRs的持续激动对LPS诱导的炎症性肝损伤的作用及其分子机制。方法:根据RoMS的释药特点,本研究设置2个时间点,分别为3天和7天。64只雄性C57BL/6小鼠随机分为以下8组,分别为对照组,模型组,地塞米松（Dexamethasone,DXM）阳性药组,RoMS 5 mg/kg组,RoMS 10 mg/kg组,RoMS 20 mg/kg组,DRD2特异性阻断剂雷氯必利（Raclopride,R121）组,RoMS5 mg/kg+R121组。对照组、模型组、DXM组、R121组小鼠肌肉注射羧甲基纤维素钠（Sodium carboxymethylcellulose,CMC-Na）,RoMS组小鼠肌肉注射RoMS,RoMS 5 mg/kg+R121组小鼠提前30 min腹腔注射R121,然后肌肉注射RoMS,R121每日注射2次。在注射RoMS 2.5天和6.5天后,除对照组外,其余组小鼠腹腔注射LPS（10 mg/kg）诱导炎症性肝损伤模型,注射LPS 12 h后,麻醉小鼠,取全血,分离血清,检测血清中谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase,AST）、谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）水平和促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）水平。同时分离小鼠肝脏,其中右叶部分肝脏用于苏木素-伊红染色（Hematoxylin and eosin stain,H＆E）观察肝脏组织病理损伤,其余部分肝脏用于Western-blot检测肝脏组织中NF-κB信号通路相关蛋白。结果:（1）与对照组相比,模型组小鼠血清AST、ALT水平显著升高（P＜0.01）;与模型组相比,DXM组小鼠血清AST、ALT水平明显降低（P＜0.01）;在给予RoMS后3天和7天,RoMS 5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg组小鼠血清AST、ALT水平明显降低（P＜0.01,P＜0.05）;DRD2特异性阻断剂R121组小鼠血清AST、ALT水平无明显变化;与RoMS 5 mg/kg组相比,RoMS 5 mg/kg+R121组小鼠血清AST、ALT水平显著升高（P＜0.05）。（2）H＆E染色结果显示,对照组小鼠的肝脏组织未见异常;模型组小鼠肝脏可见广泛出血、大量肝细胞水肿和炎症细胞浸润;与模型组相比,给予RoMS 3天和7天后,肝脏出血减轻,炎症细胞浸润减少,门区和中央静脉周围部分肝细胞水肿;R121组小鼠肝脏损伤未减轻;与RoMS 5mg/kg组相比,RoMS 5 mg/kg+R121组小鼠肝组织损伤加重。（3）与对照组相比,模型组TNF-α和IL-6水平显著增高（P＜0.01）;与模型组相比,DXM组TNF-α和IL-6水平明显下降（P＜0.01）;给予RoMS后3天和7天后,TNF-α和IL-6水平显著降低（P＜0.01）;R121组小鼠血清TNF-α和IL-6无明显改变;与RoMS 5mg/kg组相比,RoMS 5 mg/kg+R121组小鼠血清TNF-α和IL-6水平明显升高（P＜0.01）。（4）注射LPS后,模型组小鼠肝组织TLR4和IL-6表达升高（P＜0.01,P＜0.05）;RoMS可减少TLR4和IL-6在肝脏组织中的表达。而R121消除了RoMS对TLR4和IL-6表达的影响。与对照组相比,注射LPS后,小鼠肝组织中Akt、IκBα和NF-κBp65的磷酸化水平显著增加（P＜0.01,P＜0.05）;给予RoMS 3天和7天后,Akt、IκBα和NF-κBp65的磷酸化水平显著下降（P＜0.05,P＜0.01）;然而,给予R121部分取消了RoMS对Akt/NF-κB信号通路蛋白表达的影响。LPS降低了肝脏组织DRD2和β-arrestin2表达。RoMS可增加DRD2和β-arrestin2表达,同样给予R121取消了RoMS对小鼠DRD2和β-arrestin2表达的影响。结果表明,RoMS可以通过结合β-arrestin2,负向调节Akt/NF-κB信号通路。结论:RoMS可以持续激动DRs,并通过β-arrestin2依赖的机制负向调节NF-κB通路减轻LPS诱导的小鼠炎症性肝损伤程度。阐明了RoMS治疗LPS诱导的小鼠肝损伤及部分作用机制。提示DRs可作为炎症性疾病潜在的治疗靶点。创新点:本研究以注射用罗替戈汀缓释微球实现持续DRs刺激,以LPS诱导的肝损伤为模型,研究明确（1）DRs的持续激动对LPS诱导的炎症性肝损伤具有保护;（2）DRs的持续激动减轻LPS诱导的炎症反应是通过β-arrestin2,负向调节Akt/NF-κB信号通路实现的。