一些传统小分子疏水性药物由于存在溶解度低,缺乏选择性以及高毒副作用等缺点,在临床应用中受到很大限制。因此提高疏水性药物溶解度以及开发设计纳米/微尺度的多模式药物输送系统成为生物医学领域重要的研究方向。纳米药物输送系统由于可延长药物的血液循环半衰期,改善药物的体内分布以及减轻药物毒副作用等优势成为近年来的研究热点,但药物输送系统还面临许多挑战:(a)疏水性药物在胞内缓慢或不完全释放;(b)载体表面靶向配体偶联的复杂性;(c)药物递送载体的安全性等。基于以上问题,本文提出了晶型改造与纳米/微粒化技术相结合的方法,通过筛选优势多晶型药物纳米晶,将药物纳米晶与无机(金纳米颗粒)/有机(玉米醇溶蛋白)材料整合到一个纳米/微尺度平台上,构造多模式药物输送系统,以期获得更好的治疗效果。主要研究内容如下:(1)采用超临界反溶剂技术(SAS)结合高压均质法,制备了10-羟基喜树碱多晶型纳米颗粒混悬液(HCPT-PNDs)。考察了形貌和晶型对HCPT-PNDs的生物疗效的影响,结果发现针状HCPT-PND具有较大的比表面积,有助于提高羟基喜树碱的溶解性能。体外细胞实验和体内荷瘤裸鼠实验表明,针状的HCPT-PND相比于片层和棱柱状的HCPT,具有更长的血液循环滞留时间,易通过内吞作用被细胞摄取,使其在肿瘤组织中得到有效富集,从而明显提高药物抗肿瘤疗效。在较低剂量的注射条件下,该针状HCPT-PND对正常细胞和组织未表现出明显的毒副作用。以上结果表明,针状HCPTPND有望开发并成为羟基喜树碱类抗肿瘤药物的新型纳米制剂。(2)为构建多模式纳米载药系统,本文采用内置超声透析(BUDP)方法,设计合成了一种将无机金纳米颗粒(AuNPs)和有机材料(Zein)相结合的新型纳米载体,并利用多巴胺自聚策略在载体表面引入靶向功能基团。基于多巴胺自聚的表面改性方法温和简单,无需对载体Zein表面进行化学活化而引入复杂化学反应。该纳米载体(AuNPs-Zein-PFA)表面的聚多巴胺(PDA)层具有较好的亲水性,使其在生理环境中具有良好的分散性和稳定性。表面偶联的叶酸基团(FA)有利于纳米载体在叶酸受体高表达的癌细胞组织部位进行靶向识别和摄取。壳层为生物相容性以及可降解的玉米蛋白,实现了对疏水性药物的高效负载和释放。核区AuNPs实现了对纳米载体的胞内定位和高灵敏度定量检测,有利于对纳米载体在生物体内的示踪和定位。(3)基于以上两部分研究内容,结合SAS技术和BUDP方法成功将针状HCPT纳米晶封装于纳米载体AuNPs-Zein-PFA中,获得了具有高载药效率的HCPT@AuNPs-Zein-PFA靶向纳米药物输送系统(nano-DDS)。细胞活性检测以及药物胞内示踪结果表明,含有叶酸靶向分子的nano-DDS可以有效地将药物输送到表达叶酸受体的肿瘤细胞内部,在肿瘤细胞微酸性环境中释放羟基喜树碱原药,从而诱导肿瘤细胞的凋亡。活体成像及裸鼠肿瘤模型实验发现,与原药HCPT及其非靶向纳米制剂相比,HCPT@AuNPs-Zein-PFA能够有效富集于肿瘤部位,使裸鼠肿瘤生长明显受到抑制,对肿瘤组织切片进行的H&E染色结果也证实了裸鼠肿瘤细胞出现大面积的坏死,而药物对活体各正常组织并未产生明显的副作用。这些结果表明,封装HCPT纳米晶的靶向nano-DDS达到了高选择性、低毒性的治疗效果。(4)引入晶型改造策略以提高疏水药物的溶解度,结合时间依赖性药物释放机制设计了基于zein为载体的结肠靶向药物输送系统。利用玉米蛋白自组装特性,采用BUDP方法将消炎药物吲哚美辛(Indo)优势晶型(α晶型)成功封装于Zein基微球中,其封装效率高达89.1±1.4%。相比于Indo其他晶型,该α晶型药物具有较高的溶解度和溶解速率。随后利用多巴胺自聚策略在Zein-Indo微球表面进行双层包埋,不仅增强了微球在消化道流体微环境中的稳定性,还可预防Zein载体表层药物的提前漏释。体外模拟口服药物释放结果表明,该微球可抵抗胃酸环境,在时间和空间上控制药物释放,实现了药物靶向递送并释放于结肠部位。