【摘 要】
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研究目的:偏瘫型脑瘫（hemiplegic cerebral palsy,HCP）患儿主要表现为患侧上肢功能障碍,患手易出现习得性废用、发育性不用及忽略。强制性运动疗法（constraint-induced movement therapy,CIMT）强调通过限制健侧上肢活动,诱导患侧上肢进行集中、反复、强化训练,从而改善运动障碍,但其作用机制尚不明确。前期研究发现,抑制Rho A/ROCK2通路
【基金项目】
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国家自然科学基金（81902309）“CIMT通过调控c-jun/miR-182-5p/Nogo-A轴促进偏瘫小鼠神经重塑的机制研究”； 广东省自然科学基金面上项目“以星形胶质细胞为靶点探讨GPAM基因突变致脑瘫鼠运动障碍的作用机制研究”（编号:2021A1515012543）； 广东省自然科学基金（2019A1515010420
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研究目的:偏瘫型脑瘫（hemiplegic cerebral palsy,HCP）患儿主要表现为患侧上肢功能障碍,患手易出现习得性废用、发育性不用及忽略。强制性运动疗法（constraint-induced movement therapy,CIMT）强调通过限制健侧上肢活动,诱导患侧上肢进行集中、反复、强化训练,从而改善运动障碍,但其作用机制尚不明确。前期研究发现,抑制Rho A/ROCK2通路可提高HCP小鼠运动皮层中的神经元和神经丝的密度以及促进髓鞘重塑,从而提高小鼠运动功能。此外,Fyn可通过抑制Rho A/ROCK2通路促进少突胶质细胞（oligodendrocytes,OLs）的成熟分化,然而,Sox2作为Fyn的上游转录因子,是否能够参与CIMT调控Fyn/Rho A/ROCK2信号通路促进大脑髓鞘重塑仍未可知。因此我们假设CIMT可能通过Sox2转录调控Fyn来抑制Rho A/ROCK2通路,诱导OLs成熟分化,促进髓鞘重塑,最终提高HCP大鼠前肢运动功能。本研究旨在探讨Sox2/Fyn调控髓鞘重塑在CIMT提高偏瘫型脑瘫大鼠运动功能的作用机制,以期为CIMT治疗HCP提供切实可靠的理论支持。研究方法:本研究选取Wistar大鼠作为实验对象,将出生7天的幼鼠进行左侧颈总动脉结扎手术后放于37℃缺氧箱内3小时,从而建立HCP模型。通过TTC染色检测大鼠的脑梗死面积,通过前肢悬吊实验、转棒实验评估前肢力量和平衡协调功能,通过Nissl染色观察大鼠运动皮层的神经元情况,从而进行HCP模型的筛选。随后根据干预方式将大鼠分为7组,分别为对照组（Control）、HCP组、HCP+进行CIMT干预组（HCP+CIMT）、HCP+注射高表达Sox2腺病毒组（HCP+LS）、HCP+注射高表达Sox2腺病毒+进行CIMT干预组（HCP+LS+CIMT）、HCP+注射Sox2阴性对照腺病毒组（HCP+NS）、HCP+注射Sox2阴性对照腺病毒+进行CIMT干预组（HCP+NS+CIMT）。通过高尔基染色和透射电镜检测大鼠的树突/轴突面积及髓鞘超微结构;通过免疫荧光染色、WB和Q-PCR实验检测大鼠运动皮层中Sox2、Fyn、Rho A、ROCK2及OLs的表达情况。采用单因素方差分析和非参数秩和检验比较各组间的差异。研究结果:（1）HCP大鼠模型的筛选结果显示,HCP大鼠出现明显脑梗死病灶,梗死面积明显增加（P＜0.01）;行为学实验的结果显示,HCP大鼠出现明显运动障碍;Nissl染色后发现,与Control组相比,HCP大鼠运动皮层中的神经元数量明显减少（P＜0.01）。（2）前肢悬吊实验和转棒实验的结果显示,HCP组大鼠前肢悬吊时间及转棒停留时间明显少于Control组和HCP+LS+CIMT组（P＜0.05）,CIMT干预可延长HCP大鼠悬吊及转棒停留时间（P＜0.05）。（3）高尔基染色与透射电镜的结果显示,HCP组、HCP+NS组树突/轴突面积明显小于Control组和HCP+LS+CIMT组（P＜0.05）。另外,大鼠的运动功能（悬吊时间和转棒停留时间）与树突/轴突面积呈正相关（r=0.538和0.334,P＜0.05）。透射电镜下可观察到Control组髓鞘排列有序、边界清晰,而HCP组和HCP+NS组髓鞘损伤最为明显,髓鞘排列疏松、连续性差、厚度明显减少,甚至出现脱髓鞘现象;HCP+LS+CIMT组髓鞘结构排列规整,连续性明显改善,且髓鞘明显增厚。（4）大鼠运动皮层OLs表达的结果显示,Control组和HCP+LS+CIMT组的NG2、CNPase、MBP、Olig2表达显著高于HCP组（P＜0.05）;HCP+LS、HCP+NS的大鼠在经过CIMT后表达均有所提高。（5）Sox2、Fyn、Rho A、ROCK2的蛋白和m RNA水平表达结果显示:与Control组相比,HCP组Sox2和Fyn蛋白及m RNA水平表达降低（P＜0.05）,而Rho A和ROCK2表达明显增加（P＜0.05）;CIMT干预后Sox2和Fyn表达提高,Rho A和ROCK2表达降低（P＜0.05）;HCP+LS+CIMT组与Control组的蛋白和m RNA水平最为接近,差异无统计学意义（P＞0.05）;此外,Fyn与Sox2的m RNA表达水平呈正相关（r=0.361,P＜0.05）,Fyn与Rho A、ROCK2的m RNA表达水平呈负相关（r=-0.483和-0.488,P＜0.01）。研究结论:CIMT可能通过部分地上调HCP大鼠脑内Sox2表达,促进Fyn转录以抑制Rho A/ROCK2通路,进而诱导OLs成熟分化,改善运动皮层中树突/轴突和髓鞘重塑,最终提高HCP大鼠的运动功能。
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