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研究背景和目的随着我国人口的老龄化和人们生活方式的改变,原发性高血压的患病率逐年升高。长期高血压可导致高血压性肾损害,如不积极干预,最终可导致慢性肾衰竭。良好的血压控制无疑是遏制高血压肾损害的基础,然而近年来尽管随着高血压药物的广泛应用,高血压所导致的终末期肾病发生率却呈上升趋势。美国流行病学资料显示,自1981—2001年因高血压肾脏损害进入慢性肾衰竭的患者人数增长了近8倍,仅次于糖尿病肾病,估计到2030年将有两百多万慢性肾衰竭患者需要透析治疗,不仅费用巨大,且5年生存率只有50%高血压导致的慢性肾脏疾病(chronickidneydisease, CKD)已成为透析患者的重要病因,高血压是影响慢性肾脏疾病患者预后的一个主要危险因素。因此,早期发现、诊断和控制血压,预防高血压性肾损害,延缓慢性肾衰竭的发生和发展,成为一项重要的临床课题。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesysystem, RAAS)在其中发挥着重要的作用,RAAS通过调节细胞外液容量、保持钠平衡和调节心血管功能等作用参与维持血液动力学的稳定。早期的研究认为,血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)是RAAS中参与高血压和靶器官损害的主要物质,醛固酮(aidosterone, ALD)是高血压引起肾损害的因素之一,与其受体结合后,通过血流动力学和直接的细胞学效应发挥致纤维化的作用。目前认为足细胞裂孔隔膜的分子结构和功能是维持肾小球滤过屏障的主要因素,nephrin蛋白为其中重要蛋白之一,实验发现nephrin缺乏可造成肾小球硬化。本研究比较不同RAAS系统阻断剂对自发性高血压大鼠血压和nephrin蛋白表达的影响以及肾脏保护作用。实验分组：5只12周龄雄性Wistar-Kyoto (WKY)大鼠为对照组(A组),30只12周龄自发性高血压大鼠(SHR)随机分为未用药自发性高血压组(B组)和雷米普利治疗组(C组)、替米沙坦治疗组(D组)、伊普利酮治疗组(E组)、雷米普利伊普利酮联合治疗组(F组)、替米沙坦伊普利酮联合治疗组(G组)。各5只。药物灌胃：A组B组用等量饮用水灌胃,C组用雷米普利组[2.5 mg/(kg-d)]灌胃,D组用替米沙坦[10mg/(kg·d)]灌胃,E组用伊普利酮[100mg/(kg·d)]灌胃,F组伊普利酮[50mg/(kg·d)]+雷米普利组[1.125 mg/(kg·d)]灌胃,G组用伊普利酮[50 mg/(kg·d)]+替米沙坦[5mg/(kg·d)]灌胃。共计8周。测血压：实验第0、4、8周采用套尾法测量大鼠收缩血压。标本制备及病理改变：在第8周末处死大鼠,制备肾脏标本,应用免疫组化方法检测肾脏组织nephrin蛋白水平。行HE染色,检测肾脏病理切片并进行评分,观察肾脏损害程度。电镜下肾脏足细胞病理改变。所有数据均以均数±标准差表示。各组间统计学比较通过方差分析(ANOVA)以及多重比较的Bonferroni事后检验进行。结果1.各组收缩压(SBP)水平比较B组血压较A组逐渐升高(P<0.05)。C、D、E、F和G组血压较B组下降(P<0.05),以F、G组下降最明显(P<0.01)2.肾脏的损害程度的比较光镜下,A组肾小球、肾小管无病理改变,B组损害程度最大,C、D、E、F, G组肾小球病变较B组减轻,以F、G组减轻最明显。3.足细胞的损伤、nephrin水平的比较电镜下,B组足突细胞改变最大,nephrin表达较A组显著降低,余各组病理损伤较B组减轻,nephrin表达显著高于B组(P<0.05)。免疫组化观察足细胞上nephrin表达,B组较A组显著降低,用药组可以增加nephrin蛋白表达水平,以F、G增加最明显(P<0.01)。结论1. RASS拮抗剂对自发性高血压大鼠均有降压作用,以依普利酮联合雷米普或联合替米沙坦组降压作用最明显。2. RASS拮抗剂对自发性高血压大鼠有减轻肾脏病理损害作用,以依普利酮联合雷米普利组或联合替米沙坦组肾脏保护作用最明显。利组3. RASS拮抗剂对自发性高血压大鼠肾脏足细胞nephrin蛋白表达水平的有影响作用,以依普利酮联合雷米普利组或联合替米沙坦组nephrin蛋白表达较其他用药组高。