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多巴胺受体蛋白为G蛋白偶联受体家族成员,与帕金森病、精神分裂症等病症密切相关。本文使用同源模建方法,以多巴胺D3受体(D3R)突变体蛋白为模板建立了多巴胺D4受体(D4R)蛋白精细三维结构,D3R蛋白和D4R蛋白的跨膜区氨基酸序列同源性为51.9%。使用Dock 6程序,获得多巴胺-D4R模建蛋白二元复合物。使用Gromacs4.5.3程序,以分子对接得到二元复合物初始构象,在POPC磷脂-胆固醇-水体系中进行了时长300 ns的分子动力学模拟。从300 ns模拟的轨迹文件中提取出100、200和300ns三个样本,使用MP2/6-31G(d,p)方法和基组计算结合能,并使用Boys and Bernardi方法校正基组重叠误差。结果显示多巴胺分子与模建D4R蛋白的结合能为-123.00kJ·mol-1,结合作用强于与D3R蛋白;多巴胺在D4R内部的结合口袋由TM2、TM3、TM5、TM6、TM7六个跨膜区域包围组成,与D3R类似;D4R的活性位点氨基酸残基为Asp080(TM2)、Asp115(TM3)、Tyr192(TM5)、Phe410(TM6)、His414(TM6)、Tyr438(TM7),多巴胺分子与六个活性位点氨基酸残基的结合能占总结合能的78%。文献已报道的D3R蛋白活性位点氨基酸残基为Asp117(TM3)、Ser208(TM5)、Phe269(TM6)、His272(TM6)、Thr276(TM6),其中Asp117(TM3)、His272(TM6)与D4R活性位点氨基酸残基Asp115(TM3)、His414(TM6)在空间上相对应,且His272(D3R,TM6,Eb =-37.7kJ·mol-1)和His414(D4R,TM6,Eb =-59.7kJ·mol-1)分别是两个多巴胺受体蛋白的最强活性位点氨基酸残基。本工作使用分子动力学和量子力学方法相结合的新颖方法,充分利用了分子动力学的高效性和量子力学的准确性。在药物研发方面,本工作深入探讨了受体与配体的结合方式及成因,并与D3R蛋白进行深入对比,所获得的D4R蛋白精细三维结构可应用于各类理论药物研究,对帕金森病等病症的病理研究、新药开发、病情诊断、临床治疗具有重要意义。