【摘 要】
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目的:初步研究天然交联剂京尼平优化后的生物胶对不同程度纤维环（Annulus fibrosus,AF）损伤修复的效果与作用机制。方法:1.制备AF损伤修复材料—京尼平优化后的生物胶与脱细胞支架。通过含不同浓度京尼平（F140G8/F140G6/F140G3）的 Fib-Gen 生物胶与 hBMSCs（human bone marrow derived mesenchymal stem cells,
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目的:初步研究天然交联剂京尼平优化后的生物胶对不同程度纤维环（Annulus fibrosus,AF）损伤修复的效果与作用机制。方法:1.制备AF损伤修复材料—京尼平优化后的生物胶与脱细胞支架。通过含不同浓度京尼平（F140G8/F140G6/F140G3）的 Fib-Gen 生物胶与 hBMSCs（human bone marrow derived mesenchymal stem cells,hBMSCs）共培养实验,对生物胶的生物相容性进行优化;通过物理、化学和酶学方法制备出脱细胞支架,并从结构、组成、免疫原性、体内外生物相容性、力学性能等方面对支架性能进行综合评估。2.通过京尼平优化的生物胶修复AF裂隙的体内实验、京尼平优化的生物胶联合脱细胞支架修复AF缺损的体外力学荷载试验,评估京尼平优化的生物胶用于不同程度AF损伤修复的效果;通过京尼平优化的生物胶粘合脱细胞AF支架断面后的皮下植入实验,探索京尼平优化的生物胶修复AF损伤的作用机制。结果:1.hBMSCs与Fib-Gen生物胶共培养结果:XTT检测示,培养7天的8mg/ml genipin较3天时对干细胞增殖抑制明显;培养7天DNA含量检测示6mg/ml genipin组较8mg/ml组DNA含量高。脱细胞支架性能评估结果:支架结构与组成—HE染色示支架中AF细胞清除彻底;天狼猩红染色和扫描电镜示支架内部胶原纤维呈有序排列的多孔结构;CollagenⅠ免疫组化染色示AF细胞外基质的主要成分之一—Ⅰ型胶原在脱细胞后仍被很好的保留;GAG含量测定示脱细胞后GAG损失达9.9%,但与天然AF相比差别没有统计学意义（P＞0.05）。免疫原性—DNA含量测定示与天然AF相比,支架中DNA含量被洗脱了 72.4%,差别有统计学意义（P＜0.05）;α-Gal抗原定量示支架中α-Gal抗原含量较天然AF显著降低（P＜0.05）。细胞毒性—XTT试验示hBMSCs在支架与天然AF上生长和增殖均良好,其OD值分别波动0.52±0.07到2.19±0.06与0.61±0.08到2.0±0.45之间。生物相容性—大鼠皮下植入支架后第7、14、21天的炎性充血反应与CD8、MAC387细胞介导的免疫反应较天然AF明显减轻。力学性能—由单轴压缩实验所得的应力—应变曲线得出支架弹性模量达1.15±0.35MPa,与天然AF（1.12±0.32MPa）相近,差别没有统计学意义（P＞0.05）。2.京尼平优化的生物胶对AF损伤修复的效果与作用机制研究。1)京尼平优化的生物胶体内修复AF裂隙疗效—术后7周,HE与天狼猩红染色示:MSC+Fib-Gen组可见大量纤维组织增生,新生组织基本填充AF裂隙处;椎间盘退变Masuda病理评分示:MSC+Fib-Gen组评分显著低于 MSC+Fibrin 粘合组[（7.3±0.58）vs（9.4±1.23）,P＜0.05]。2)京尼平优化的生物胶联合脱细胞支架修复AF缺损的体外力学研究—轴向压力-载荷试验测得的F140G6组的平均破坏应变为21±1.58%,而F140G0组的平均破坏应变为14.17±3.25%,两者差别有统计学意义（P＜0.05）。3)京尼平优化的生物胶粘合脱细胞支架的皮下植入实验—术后14天,组织学染色示:MSC+Fib-Gen组将支架断面紧密粘合,断面间种植细胞MSC 的 Collagen Ⅰ、Collagen Ⅱ、Aggrecan、RhoA、ROCK 阳性表达明显高于 MSC+Fibrin组。支架粘合断面附近组织的qPCR结果表明:MSC+Fib-Gen组COL2A1、RhoA、ROCK基因表达水平明显高于MSC+Fibrin组,差别有统计学意义（P＜0.05）。结论:京尼平优化后的生物胶能够促进AF裂隙的修复,提升脱细胞支架体外修复AF缺损的力学承载能力;京尼平优化后的生物胶对AF损伤修复的作用机制可能与稳定传导应力,上调RhoA/ROCK表达,调控MSC分化有关。
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