研究目的:胃癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。根据最新调查结果显示,胃癌发病率在所有恶性肿瘤中排名第五位,仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。同时,其致死率的排名则较之发病率更加显著,不论是在男性人群中还是在女性中,其致死率位列恶性肿瘤致死率的第三位。随着上消化道内镜的普及和胃癌治疗方案的不断发展,进几十年来,全球范围和我国的调查均显示,胃癌的发病率和致死率正处于稳步下降的过程中,但不容置疑的是,胃癌仍是影响人类健康和寿命的罪魁祸首之一。虽然胃癌的具体发病机制目前仍处在探究过程之中,但是,许多研究针对其危险因素的研究,为我们进一步了解胃癌甚至是未来攻克胃癌起到了重要的提示作用。总结目前已知的可能造成胃癌发病的人口坏境因素,会帮助我们更加有效的预防胃癌的发生。肺癌相关蛋白1 (overexpressed in lung cancer 1,OLC1)最初在人类肺癌中被发现定义,其在肺癌的发生发展过程中起着重要作用。研究同时发现,OLC1的过表达与肺癌患者的既往吸烟史之间存在密切关联。香烟中的烟凝结物或可通过减少OLC1与后期促进复合物2、细胞分离周期蛋白20和钙粘蛋白1的结合,进而影响OLC1的泛素化降解。目前对于OLC1的研究不仅集中在基础医学方面,也涉及到许多临床随访研究。OLC1不仅过表达于肺癌的癌前病变组织和大多数病理类型的肺癌组织中,同时也被发现于其他人类肿瘤病理样本中,,例如卵巢上皮细胞癌、食管鳞状细胞癌、乳腺癌和结肠癌等。通过这些研究,我们发现OLC1的过表达与多数代表肿瘤进展的病理生理特点密切相关,其过表达往往提示着肿瘤的进展。虽然每项研究选择的生存指标略有差异,但是对于乳腺癌、卵巢上皮细胞癌和结直肠癌而言,OLC1均可以作为影响患者预后的独立影响因素发挥作用,其过表达往往提示患者预后不良。目前,尚未有研究探讨OLC1与胃癌之间的关系。我们期望通过这项临床回顾研究,来研究在胃癌患者中,特别是胃腺癌患者中,OLC1是否与胃癌的各项临床病理特点相关,并对判断胃癌病人的预后起到一定的提示作用。鉴于目前尚未有研究探讨不同细胞位置表达的OLC1与肿瘤发生发展的关系,这项研究的另一部分内容在于探究各亚细胞位置表达的OLC1对胃癌临床病理特点和预后的作用及意义。实验方法:我们对在2005年1月至2010年12月期间于****医院胃肠外科接受诊治的患者进行了定期随访。剔除掉失访及随访资料不齐全的病患后,共有383例罹患胃恶性肿瘤的病人被纳入到本次研究中。根据这部分病患的基本信息,我们收集其石蜡病理标本制做组织芯片供随后的研究使用。同时,我们另取6例胃良性疾病(本研究中选取了慢性胃炎和胃溃疡患者)的病理标本和4例胃非典型增生患者的病理组织,作为对照,一起放置于组织芯片。在383例恶性肿瘤标本中,绝大部分为胃腺癌患者标本(N=349),同时还包括其他病理类型胃恶性肿瘤标本,具体情况如下:恶性胃胃肠道间质瘤标本(N=13)、胃印戒细胞癌标本(N=12)、胃鳞状细胞癌标本(N=4)、胃神经内分泌瘤标本(N=3)、胃淋巴瘤标本(N=1)和胃肉瘤标本(N=1)。在所有罹患胃恶性肿瘤的人群中,共有344例患者接受了胃癌根治术,26例患者接受了姑息性手术,13例患者接受了胃胃肠道间质瘤切除术。所有手术标本均进行了术中快速冰冻病理诊断及术后常规病理诊断。接受姑息性手术的病人为罹患胃淋巴瘤(N=1)及部分其他病理类型胃恶性肿瘤(N=25)的中晚期患者;这部分病患在姑息性手术后,均接受了化学治疗,胃淋巴瘤患者同时接受了靶向治疗,部分患者接受术后姑息性放疗。罹患恶性胃胃肠道间质瘤的患者接受了胃肠道间质瘤切除术,术后部分患者接受了靶向治疗。接受胃癌根治术的患者,根据术后常规病理报告结果,依据当时规范,进行了后续进一步治疗:有辅助化疗指征的病人接受了术后辅助化学治疗。我们对以上述人群病理标本制作的组织芯片进行了免疫组织化学染色,随后对染色结果进行了评价。对免疫组化染色结果的评价,既包括以染色深度和染色数量为基础的总体评分和OLC1在细胞核、细胞质位置表达水平的评分,也包括仅考虑染色细胞数量的细胞膜染色评分。根据各自的评分标准进行评分后,我们将所有标本归纳于以下表达水平分组内:低表达水平组、中等表达水平组和高表达水平组。OLC1阴性表达的标本被纳入低表达水平组的范围内;而OLC1过表达的样本则同时包括OLC1的中表达水平组和OLC1的高表达水平组。本研究中,我们将总生存期作为评价胃癌患者预后的指标。总生存期指的是从病人接受手术至病患去世的时间间期或是至截止文章书写时最后一次随访的时间间期。我们运用卡方检验、Kaplan-Meier生存曲线分析方法及Cox比例风险回归模型的统计学方法,进一步探究OLC1和胃腺癌患者的常见临床病理特点及生存预后之间的关系。结果:在胃腺癌患者中,OLC1总体水平的过表达与胃腺癌的分期(P=0.004)和分化(P=0.009)之间存在着统计学显著性关联。但是在预后方面,仅有OLC1的整体高表达水平组与预后呈负相关,提示整体高表达的OLC1可能是胃腺癌预后不良的指标之一(HR=1.31,P=0.04)。在分析OLC1在细胞核的表达水平时,我们发现OLC1在细胞核的过表达与胃腺癌患者的肿瘤浸润深度(P=0.002)、淋巴结分级(P<0.001)、肿瘤TNM分期(P=0.0040)、肿瘤分化(P<0.001)和既往吸烟史(P=0.045)存在着密切的关联。同时,细胞核中OLC1的过表达(单因素分析:HR=1.43, P=0.003;多因素分析:HR=1.39,P=0.011)可以作为胃腺癌病人预后的一个独立影响因素,提示OLC1细胞核过表达的胃腺癌病人的总生存期更短,预后不良。结论:OLC1整体表达水平和细胞核表达水平在胃良性疾病、胃不典型增生到胃恶性肿瘤的不同病人群体中逐渐升高。在胃恶性肿瘤中,根据其病理类型的不同,OLC1的表达水平也存在着明显的差异。在胃腺癌病患中,细胞核中过表达的OLC1扮演了更加有分量的角色。细胞核中过表达的OLC1与胃腺癌的大部分临床病理特点密切相关,同时可以作为预后的独立影响因素;OLC1细胞核过表达提示病患预后不良。就胃腺癌而言,细胞核中的OLC1或许是一个更加有效敏感的肿瘤标志物,对判断预后有一定的价值。意义:这是首次对OLC1和胃腺癌临床病理特点及预后进行探讨的研究。也是第一次研究OLC1在细胞不同位置表达水平与胃腺癌之间的关系。在细胞核中过表达的OLC1或许有希望在未来成为新的治疗靶点,促进胃腺癌治疗药物的研发及治疗方案的发展;同时也可能有助于判断胃腺癌患者的预后,根据不同的预后对胃腺癌患者给予干预。