研究背景18世纪以来,人们认为健康就是没有疾病,在这一健康概念和传统生物医学模式指导下,对药物的研发和利用主要关注的是药物的有效性和安全性。随着疾病谱的改变和社会的发展,人们对健康有了更深入的认识。人们逐渐认识到医学的目的不应只是延长生命,还应同时提高患者的生活质量。临床医疗服务中应重视与健康相关生命质量(Health-related Quality of Life,HRQOL)的评价。如今,HRQOL已被列为新一代健康测量指标并已广泛用于多种疾病的评价。药物对HRQOL的影响越来越成为人们关注的焦点。对临床治疗方案的评价已从传统的仅依据临床客观指标评价的方式,转变为对HRQOL等主观指标和临床客观指标结合进行综合评价的方式。慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B, CHB)是全球常见的传染性疾病,病程长,治愈率低,个体差异大,成为巨大的健康负担。全球有近三分之一人群现在或者曾经感染过乙型肝炎病毒,超过三亿五千万人为乙型肝炎病毒携带者。CHB是我国严重的公共卫生问题之一,持续乙型肝炎病毒(HBV)感染会导致肝硬化和肝细胞癌的发生,严重危害人民健康。由于CHB的治愈率极低,具有一定的传染性,加之其长期治疗带来的经济负担,治疗药物的毒副作用,以及社会对CHB患者的接受度低下所导致的精神压力,都将降低患者的HRQOL、国内外已有相关学者涉及CHB患者HRQOL评价的研究。研究表明HBV携带者和CHB患者存在明显的抑郁、焦虑等负面情绪,HRQOL全面下降。目前,各种CHB指南均将改善患者的生活质量认定为CHB治疗目标和效果评价指标之一,在CHB的治疗中,单纯临床症状的缓解或消失,只能作为疗效评价的一个方面,必须综合考虑HRQOL等主观因素才能更好地体现其全面性和完整性,从而有利于临床治疗方案的筛选。美国肝病学会(AASLD)2009年CHB指南指出,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦(entecavir,ETV)、替比夫定(telbivudine, LdT)、替诺福韦可作为单药治疗首选药物。现阶段由于单用拉米夫定和阿德福韦酯耐药率高,恩替卡韦和替比夫定成为两大常用且有效的核苷类抗病毒药物。各种慢性乙型肝炎诊疗指南均强调综合患者各方面的情况进行个体化选药。抗乙肝病毒治疗尤其是使用核苷类药物治疗后能明显抑制HBV的复制,改善肝功能,同时能显著提高CHB患者的HRQOL,但不同核苷类药物之间的比较国内外尚未见报道。目的核苷类似物因给药方便,耐药率低,耐受性好,患者用药依从性高且疗效确切,适用于不同阶段的肝病患者,是长期治疗的合理选择。通过比较恩替卡韦和替比夫定对CHB患者HRQOL的影响,可以测量CHB患者在躯体、心理、社会等方面的改变,评价治疗措施对这些方面的改善。将对临床结果的评价扩大到对HRQOL的评价,帮助我们从不同的角度综合判断治疗措施的好坏,制定合理、经济的治疗方案。方法参考CHB治疗指南和相关文献,制定研究对象的入选标准和排除标准,选用美国波士顿健康研究所研制的SF-36量表进行HRQOL的测量。该量表经大量检验证实具有良好的信度和效度。按照相应入选和排除标准并运用相关测量工具同时开展前瞻性队列研究和横断面调查,并辅以健康人群的对照研究,充分比较恩替卡韦和替比夫定对CHB患者HRQOL的影响。1.研究对象1.1横向研究对象本研究对象来自于2011年7月至2012年3月我院感染内科门诊确诊为慢性乙型肝炎,并正分别接受恩替卡韦(博路定,施贵宝,0.5mg/片)0.5mg/d和替比夫定(素比伏,诺华,600mg/片)600mg/d单药治疗的患者。1.2前瞻性队列研究对象本研究对象来源于2011年7月至2013年1月在我院感染内科门诊确诊为HBeAg阳性的慢性乙型肝炎且未接受过核苷类药物治疗的患者。拟分别给予恩替卡韦(博路定,施贵宝,0.5mg/片)0.5mg/d或替比夫定(素比伏,诺华,600mg/片)600mg/d单药治疗。2.入选标准所有研究对象均应符合APSAL和2010年传染病与寄生虫学会修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准,且满足①年龄18～65岁；②BsAg阳性持续至少6个月；③HBV DNA≥1.0×105copies/ml;④丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,且介于2ULN和10ULN之间。3.排除标准满足上述研究标准但具有下列情况之一者排除：①合并有HCV、HDV和HIV感染；②有失代偿期肝硬化、肝细胞癌病史或目前有失代偿证据和肝细胞癌表现者；③白细胞计数<3500/mm3,血小板计数<1500/mm3；④伴有其他严重器质性疾病；⑤有精神病史者；⑥妊娠；⑦伴免疫性疾病；⑧依从性不好,失访或放弃治疗者。4.调查工具本次研究选用美国波士顿健康研究所研制的SF-36(MOS36-item Short Form Health Survey)中文版和临床资料调查表(自制)。SF-36量表有8个维度,共36个条目[4],包括以下内容：①总体健康(general health,GH):测量个体对自身健康状况及其发展趋势的评价；②生理功能(physical functioning, PF):测量健康状况对正常的生理活动的影响；③生理职能(role physical, RP):测量由于生理健康问题所造成的职能受限情况；④躯体疼痛(bodily pain, BP):测量疼痛程度以及疼痛对日常活动的影响；⑤精神健康(mental health, MH):测量精神心理健康方面的主观感受；⑥情感职能(role emotional, RE):测量由于情感问题所造成的职能受限情况；⑦活力(vitality, VT):测量个体对自身精力和疲劳程度的主观感受；⑧社会功能(social functioning, SF):测量生理和心理健康问题对社会活动数量和质量造成的影响。GH、PF、RP、和BP归为生理健康,MH、RE、VT、和SF归为心理健康,各项维度指标的评分均为0-100分,得分越高,表明被调查者健康状况越好。5.临床观察指标本课题的临床观察指标有血生化学指标(重点观察谷氨酸氨基转移酶ALT水平)、病毒学指标(HBV DNA载量)和血清学指标(HBsAg,HBeAg,HBeAb等)。当ALT≤40U/L,HBV DNA<1000copies/ml, HBeAg由阳性转阴,且HBeAb为阳性表明患者出现完全应答反应。6.调查方法患者自填SF-36量表,调查者可对问题进行解释,但不提出任何诱导式的提问。临床资料调查通过查阅患者病历和相关检验结果获得。结果1.横向研究1.1两药HRQOL比较结果药物治疗12周,服用恩替卡韦和替比夫定的患者SF-36总分和各维度间差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周恩替卡韦在SF-36总分、生理职能、情感职能、躯体疼痛等维度得分高,差异具有统计学意义(P<0.05)；48周恩替卡韦在躯体疼痛和活力等维度得分高,差异具有统计学意义(P<0.05)；96周恩替卡韦在生理功能维度得分高,差异具有统计学意义(P<0.05)。1.2临床指标比较恩替卡韦和替比夫定两组患者在生化复常和病毒学应答方面并无明显差异。1.3不良反应事件比较恩替卡韦组发生不良事件共2例,分别发生在治疗12周和96周组,主要表现为疲劳、乏力、胸闷、头晕、低热、腹痛等；替比夫定组发生不良事件共13例,其中12周1例,24周3例,48周6例,96周3例,主要表现为疲劳、乏力、肌痛、低热、恶心、呕吐等,其中肌痛7例。因患者对上述不良反应均能耐受,故未给予特殊处理,未中断治疗,继续服用该药物后症状缓解和消失。且经统计分析,恩替卡韦治疗期间其不良事件发生率显著低于替比夫定(P=0.003)。2.前瞻性列队研究2.1两药HRQOL比较结果药物治疗12周,服用恩替卡韦和替比夫定的患者SF-36总分和各维度得分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周恩替卡韦在SF-36总分、生理功能、生理职能、情感职能、躯体疼痛等维度得分高,差异具有统计学意义(P<0.05)。48周恩替卡韦在SF-36总分、躯体疼痛和活力等维度得分高,差异具有统计学意义(P<0.05)。2.2临床指标比较恩替卡韦和替比夫定两组患者在血生化复常和病毒学应答方面并无明显差异,但在治疗48周时恩替卡韦组患者HBeAg转阴率显著低于替比夫定组(P=0.045)。2.3不良反应事件比较恩替卡韦组共发生不良事件共3例,在治疗12周有2例患者出现不良反应,24周有1例,48周无明显不良反应。这些不良反应表现为疲劳乏力、头痛胸闷和低烧。替比夫定组共发生不良事件11例,在治疗12周时有3例患者出现不良反应,24周4例,48周4例。这些不良反应表现为疲劳乏力、肌肉疼痛、恶心呕吐、低烧和腹痛,其中有7位患者出现肌肉酸痛的不良反应,分别出现在12周2例,24周2例,48周3例。经统计分析,恩替卡韦治疗期间其不良事件发生率显著低于替比夫定(P=0.037)。3.健康人群对照研究分别服用恩替卡韦和替比夫定治疗48周后CHB患者的HRQOL与健康对照人群的生命质量进行比较发现,除了在躯体疼痛这一维度得分没有统计学差异,三组其余的HRQOL得分的差异均具有统计学意义。结论恩替卡韦和替比夫定作为治疗CHB的核苷类药物的一线用药,给药方便,依从性高,耐受性好,且疗效确切,适用于不同阶段的肝病患者,是长期治疗的合理选择。口服核苷类药物抗病毒治疗48周,CHB患者的生活质量与健康人群相比仍旧偏低,说明1年的治疗周期并不足以从根本改善CHB患者的HRQOL。这需要长期不断的治疗和医护人员积极、正面的健康教育和心理帮助。从生命质量的评价角度,恩替卡韦相比替比夫定能更好地改善CHB患者的HRQOL,同时保持良好的治疗效果,但替比夫定对于大三阳转变为小三阳的功效优于恩替卡韦,以上信息为临床治疗方案的合理筛选提供了依据。本研究把健康相关生存质量和药物评价相结合,通过SF-36量表,从生理、心理、社会等方面比较恩替卡韦和替比夫定对慢性乙肝患者生存质量的影响,从生存质量的角度对抗病毒药物的疗效进行综合评价,为临床合理用药提供依据。故引入健康相关生存质量评价指标是慢性乙肝抗病毒治疗药物评价的重要补充,也是抗病毒治疗药物选择依据之一。