精神分裂症是一种常见的、机制尚未明确的慢性精神病,主要表现为精神病性症状(如幻觉,妄想和混乱)、行为和认知功能障碍等。DT-195是一种处于临床前开发中的难溶性新型化合物,对5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)受体和多巴胺受体(Dopamine,DA)具有高亲和力,未来有望成为一种原创型的抗精神分裂症新药。在药物开发研究过程中,首先要对药物进行系统的处方前研究,以全面掌握药物的理化性质为后期制剂开发提供指导。本文首先进行了 DT-195原料药质量属性研究,主要包括原料药的外观性状、结晶性、溶解性、熔点、高,低离子浓度下不同pH值溶液中平衡溶解度测定以及表观油水分配系数等参数的测定。DT-195原料药为类白色结晶性粉末,是不含结晶水的长方体棱形晶体结构,熔点228.72℃。DT-195略溶于甲醇和1,2-丙二醇、微溶于水和乙醇、极微溶于乙腈。其平衡溶解度随溶剂pH值和离子浓度的增大而减少,当pH=7.4、7.8时表现出难溶的性质。DT-195表观油水分配系数(lgP)为0.23。有必要通过自乳化制剂技术提高溶解度和口服生物利用度。此外,本文首次建立了用于DT-195含量测定和有关物质检查的HPLC分析方法,并进行了系统的方法学验证。确定的色谱条件为:Vensuil MP C18(5μm,4.6mm×250mm)为色谱柱,甲醇:0.020 mol/L磷酸二氢钾(磷酸调至pH3.0)=60:40等度洗脱为流动相,流速1.0 ml/min,检测波长284nm,柱温25℃,进样量20μl。主要对分析方法的系统适用性、线性、精密度、回收率、供试品溶液稳定性、耐用性、灵敏度、专属性等进行了验证,所建立的方法准确可靠,满足测定要求。在上述处方前研究基础上,本文进行了 DT-195 SMEDDS制剂的处方研究。通过测定DT-195在不同的油相、表面活性剂和助表面活性剂中的平衡溶解度,确定单亚油酸甘油酯(Maisine CC)为油相,聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor(?)RH40)为表面活性剂,1,2-丙二醇为助表面活性剂。在确定最佳处方组分的基础上,根据伪三元相图确定可形成自乳化的各个组分范围为:Maisine CC 20%-50%、Cremophor(?)RH40 40%-80%、1,2-丙二醇0-40%(w/w)。最后,通过D-最优混料设计-效应面法确定最优处方,对最优处方进行验证,所选模型具有理想的预测性,实验设计可靠。在上述DT-195 SMEDDS制剂处方研究基础上,对DT-195 SMEDDS制剂进行了质量评价。对影响药物吸收的主要因素包括:外观、粒径、Zeta电位、百分透光率、稀释后稳定性、含量等进行评价。所制备的DT-195 SMEDDS外观为淡黄色澄清的略黏稠液体,蒸馏水稀释适宜倍数后得澄清透明,略带蓝光的乳剂;透射电子显微镜观察乳滴圆整,粒径分布均匀,粒径仪测定乳滴平均粒径为125.45±5.02nm,Zeta电位在-9.40±0.44mV,百分透光率为74.40±1.32%。考察了不同分散介质、温度和转速对自乳化速率的影响,以及不同分散介质和转速对乳滴粒径的影响。3批DT-195 SMEDDS的含量测定结果在98%-102%范围内,RSD值<2.0%,符合要求。对DT-195 SMEDDS稀释后稳定性进行研究显示,乳剂的粒径、含量和外观颜色在6小时内均无明显变化,且无药物析出,表明稀释后乳液在蒸馏水、pH1.2 HCl、ph6.8 PBS三种介质中均能保持稳定。最后,进行了 DT-195 SMEDDS制剂大鼠体内药动学初步评价。建立了血浆样品中DT-195含量测定的方法,并对SD大鼠灌胃DT-195混悬液(参比制剂)和DT-195 SMEDDS(实验制剂)后24h内血浆样品进行测定。药动学参数比较结果显示,SD大鼠口服DT-195混悬液和DT-195 SMEDDS后血药浓度均在1 h内快速达到峰浓度,但DT-195 SMEDDS 的 AUCo-t、AUC0-∞和 Cmax 均显著高于 DT-195 混悬液,分别为 DT-195混悬液的2.27倍、2.23倍和2.32倍。与相同给药剂量的DT-195混悬液相比,DT-195 SMEDDS 的Frel为 227.16%。综上,DT-195 SMEDDS 能有效地提高 DT-195 在 SD 大鼠的口服生物利用度。总之,本研究将难溶性抗精神分裂症新药DT-195制备成口服吸收好的SMEDDS制剂,载药量高达25mg/g。DT-195 SMEDDS能有效地提高DT-195在SD大鼠的口服生物利用度。为该药后续口服制剂的开发提供科学支撑。