研究背景:非瓣膜性房颤是老年人常见的心律失常,血栓栓塞性脑卒中是房颤最常见的并发症。左心耳是房颤患者血栓的主要来源,而抗凝治疗为预防房颤患者左心耳内血栓形成及缺血性脑卒中的经典手段。左心耳封堵术是近年新出现的预防非瓣膜性房颤患者脑卒中的微创治疗方法,通过有效地隔离左心耳远侧的不规则内腔,从而封闭产生血栓的基础,减少脑卒中的发生。多项研究显示左心耳封堵术预防非瓣膜性房颤脑卒中的效果不劣于华法林,尤其是对卒中高危不适合应用抗凝药物的患者,左心耳封堵术提供了一种可供选择的替代治疗方法。左心耳封堵术的核心是左心耳封堵器。目前应用较为广泛的有WATCHMAN封堵器及ACP封堵器,但这两种装置价格昂贵,导致国内受益人群的医疗负担较重;同时两种封堵器均不能反复完全回收和放置,一旦完全回收则不能再用,因此操作相对复杂。本中心自2004年就开始了左心耳封堵器的研发,经过不断地摸索及动物实验,发现保证左心耳封堵器植入稳定的关键构件是倒刺。近期本中心与上海普实医疗器械有限公司合作,研发了一种可以反复回收的一体化设计的J型微刺,并制作了两种不同类型的左心耳封堵器,分别为一体化的单盘圆柱型及分体型的双盘封堵器（Lacbes）。研究目的:在以往本中心研发左心耳封堵器的基础上,进一步改进左心耳封堵系统,通过体外测试及动物实验评价,并进行临床应用研究,为进一步推广提供依据。研究方法:1、新型左心耳封堵系统的研制:根据理想左心耳封堵器的设计理念,并对以往研制的左心耳封堵器的形状、大小、微刺等细微结构进行进一步的改进,与上海普实医疗共同研发两种新型左心耳封堵器。2、新型左心耳封堵系统的体外测试:分别在塑料圆管、离体猪心进行体外牢固性及阻隔效果的测试,体外验证两种不同封堵器进行左心耳封堵的可行性;在左心耳3D打印模型中进行封堵测试,探讨Lacbes封堵器的封堵策略;在37^oC水浴下进行反复回收性能测试,验证一体化J型微刺的回收性能。3、新型左心耳封堵系统的动物实验研究:14只健康试验犬使用圆柱型或Lacbes左心耳封堵器经股静脉途径进行左心耳封堵;术中左房造影检查评价左心耳及封堵后的效果,术后给予阿司匹林预防血栓;对非预期死亡的试验犬立即进行大体标本检查;存活的试验犬术后分别于第45d、80d、110d、15月处死,对心脏、肝、脾脏、肾脏进行大体标本观察,对封堵器表面组织行HE染色及DAPI、CD31免疫荧光及电镜检查评价内皮化程度。4、Lacbes左心耳封堵系统的初步临床应用:自2016年6月²017年4月连续入选就诊于本中心的非瓣膜性房颤患者38例,入选标准:CHADS₂评分≥1,不适合长期使用华法林抗凝药物治疗;同期在全国其余7家中心共入选175例患者进行多中心临床注册研究。所有患者在食道超声引导下应用Lacbes左心耳封堵器进行左心耳封堵术。术后分别于1月、6月进行门诊随访,术后3月、12月进行住院随访。主要终点为左心耳完全闭合率及缺血性卒中发生率;次要终点为:严重心包积液、系统性栓塞、死亡、器械相关血栓以及复合主要不良事件等。将本中心自2017年7月²018年1月前38例应用WATCHMAN封堵器的左心耳封堵术患者作为对照,比较单中心两种不同封堵器进行左心耳封堵的即时封堵情况。结果:1、新型左心耳封堵系统的研制:研制了两种不同类型左心耳封堵器,分别为一体化的单盘圆柱型左心耳封堵器,另外一种为分体型的双盘左心耳封堵器（Lacbes）,两种封堵器均应用特殊设计的一体化雕刻J型微刺加强封堵器的稳固性。2、新型左心耳封堵系统的体外测试:（1）选择比心耳开口最大内径大2-4mm规格的圆柱型封堵器或比着陆区最大内径大于2-4mm规格的Lacbes封堵器,均可以有效固定在左心耳,释放后一定范围内的牵拉,封堵器无移位及脱落,同时封堵器微刺对心耳壁的损伤较小。（2）两种左心耳封堵器在37^oC水浴中即使反复释放及回收8次以上,封堵器微刺的方向无改变。（3）Lacbes双盘封堵器可盖口封堵,亦可以堵口封堵,两种封堵方式可以转化。3、新型左心耳封堵系统的动物实验研究:（1）6只实验犬使用单盘圆柱型封堵器进行左心耳封堵,5条实验犬于术后30min⁸h死亡,1条实验犬存活至15月后处死;大体心脏解剖发现4条试验犬封堵器表面均存在大量血栓,存活的1条试验犬封堵器表面约1/5未见新生组织覆盖。（2）8只试验犬使用Lacbes封堵器进行左心耳封堵,7例（87.5%）试验犬完全封堵;2条实验犬于分别于术后9h、36h死亡,死亡原因分别为封堵器移位及腹股沟血肿;存活的试验犬随访期内无明显行为异常及肢体活动障碍;术后110天封堵器表面组织HE染色,见封堵器表面组织呈现内皮、内皮下层及内膜下层排列,并可见新生血管形成。DAPI及CD31免疫荧光染色显示,术后45天可见DAPI及CD31阳性的新生内皮细胞,术后110天DAPI及CD31阳性细胞数目明显增加。扫描电镜检查可见术后80天及110天的试验犬封堵器表面一层扁平致密排列的梭形内皮细胞及内皮下层较厚的胶原纤维。4、Lacbes左心耳封堵系统的初步临床应用:（1）本中心38例患者CHADS₂评分2.76±1.30,CHA₂DS₂-Vasc评分4.66±1.71。37例患者成功植入Lacbes左心耳封堵器,1例患者植入后因急性心包填塞取出封堵器,手术成功率97.4%,5例患者同期进行房间隔缺损/PFO封堵术;围术期发生严重心包积液3例（7.8%）,均经外科或介入干预治愈;所有患者随访12²2月,1例患者因呼吸道感染并发心衰死亡,其余无严重不良事件发生。（2）多中心临床注册研究及短期随访显示Lacbes左心耳封堵器封堵左心耳成功率为98.9%,围术期主要不良事件发生率为2.3%,随访期主要不良事件年发生率为1.73%,其中缺血性脑卒中年发生率为0.58%,低于基于CHADS₂及CHA₂DS₂-Vasc预测的脑卒中发生率7.56%及5.97%。（3）Lacbes封堵器与WATCHMAN封堵器进行对比,两组患者手术成功率均为97.4%;Lacbes组中植入时间显著少于WATCHMAN组（33±11min vs 43±19min,p=0.010）,封堵器全回收也略低于WATCHMAN组（5.3%vs 21.1%,p=0.086）;Lacbes组均经过1次穿刺或通过ASD/PFO孔完成封堵,但WATCHMAN组术中有4例（10.5%）需要重新进行房间隔穿刺。围术期心包填塞发生率Lacbes组高于WATCHMAN组,但两组没有显著性差异（7.8%vs 2.6%,p=0.6148）;两组患者均无器械栓塞、TIA、中风、血管并发症及死亡发生。结论:1、经体外测试显示单盘圆柱型及Lacbes双盘左心耳封堵器可以反复回收及定位,能有效封堵,牢靠固定;动物在体实验发现圆柱型封堵器植入左心耳后急性血栓发生率及即时死亡率高,需要进一步改进其结构;Lacbes左心耳封堵器用于封堵左心耳操作简单,即时成功率高,器械相关并发症低;左心耳封堵术后4月覆盖盘完全完整内膜化;多中心临床注册研究及短期随访显示应用Lacbes左心耳封堵器进行左心耳封堵成功率及左心耳闭合率高,缺血性脑卒中及器械表面血栓发生率低,有望在临床推广应用;Lacbes封堵器相对于WATCHMAN安全性相当,更容易操作,但需要进一步的随机对照研究比较。