背景动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是心脑血管疾病最重要的危险因素之一。低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)是血脂中致AS的主要成分。流行病学、临床及基础研究均证实LDL-C与动脉粥样硬化疾病的发生、发展密切相关。近年来的研究结果均有力证实合理有效的调脂治疗能显著降低高脂血症或动脉粥样硬化疾病高危人群的不良心血管事件发生率,因此血脂达标成为防治心血管疾病的核心策略。AS是由多因素共同参与的病理过程。近年来研究表明,AS以血管壁的慢性炎症反应为基础,而血管内皮功能异常、氧化应激均参与其中,互相影响,互相作用导致该病不断发生发展。在众多炎症因子中,高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP)与动脉粥样硬化发生发展密切相关,它可影响AS斑块的稳定性。而一氧化氮(Nitric oxide,NO)、内皮素(endothelin, ET)作为与血管活性密切相关的炎症因子,调节血管的收缩和舒张,在动脉粥样硬化进程中也起到了关键作用。基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase9, MMP-9)能降解血管基底膜及斑块纤维帽的主要成分,刺激粥样斑块的不断发展。他汀类药物在十多年的临床实践中已被证实可以有效降低血脂异常患者的LDL-C水平,同时他汀类药物具有抑制血管平滑肌细胞增殖、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、稳定动脉粥样硬化斑块、抑制炎症反应等多种作用,从而显著降低动脉粥样硬化患者的心脑血管事件发生率及死亡率。然而许多患者服用较大剂量他汀后其LDL-C水平仍不能达到目标值以下。高危、极高危心血管病患者LDL-C达标率仍低,因此需要采取更有效的手段对血脂异常进行干预。依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂,可选择性抑制肠道C型尼曼匹克相似蛋白(Niemann Peak protein C1LI, NPC1L1)的活性,减少肠道内胆固醇的吸收,降低血胆固醇水平及肝脏胆固醇储量。研究显示,该药能够降低小肠胆固醇的吸收达50%以上。近年研究表明,他汀联合依折麦布治疗可使LDL-C水平进一步降低6%-25.8%,显著提高了血脂的达标率,而其不良反应发生率与他汀单独应用时并无显著差别,患者用药的安全性及耐受性良好。依折麦布除对各项血脂指标产生有益影响外,还可抑制氧化应激反应、增加内皮型一氧化氮合酶的表达、改善动脉弹性、抑制血管炎症反应等。目的1.探讨依折麦布与他汀类药物联合应用能否进一步降低急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的血脂水平2.探讨联合调脂治疗能否进一步减低ACS患者的血浆hsCRP、MMP-9水平及ET1水平,升高NO水平方法1.入组人员本研究为一项随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照试验。74例急性冠脉综合征患者随机分为阿托伐他汀组(单用阿托伐他汀,n=37)及联合治疗组(阿托伐他汀及依折麦布,n=37),治疗12个月。2.药物应用所有患者均服用常规治疗药物如抗血小板类药物、降压药物及立普妥(20mg/天),糖尿病患者给予降糖药物应用。联合治疗组在常规药物治疗的基础上给予依折麦布(10mg/天)3.实验室检查检测治疗前及治疗12个月后每例患者的肝肾功能、血脂、心肌酶谱、糖化血红蛋白、hsCPP、NO、ET1、MMP-9水平。肝肾功能、血脂及hsCRP采用日立7600全自动生化仪测定,糖化血红蛋白采用亲和层析法测定。NO用硝酸酶还原法测定,试剂盒购自南京建成生物有限公司。ET1、MMP-9采用EILSA法测定,ET-1试剂盒购自由北京科美东雅生物技术有限公司,MMP-9试剂盒购自美国R&DSYSTEM公司。4.主要心血管事件统计所有患者随访12个月内主要冠脉不良事件的发生率及冠状动脉血运重建发生率。主要冠脉不良事件包括不稳定心绞痛、致命性和非致命性心肌梗死及心源性猝死；冠脉血运重建包括冠状动脉搭桥术和经皮冠脉介入治疗。结果1.两组患者的临床特点两组患者有相似的基线特征,包括年龄、性别、体重指数、血压、血脂水平、吸烟、糖尿病史、常规药物应用等。2.两组患者血脂水平比较治疗前两组患者血脂基线水平没有明显差异。治疗12个月后两组患者血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、LDL-C、甘油三酯(triglyceride,TG)水平较治疗前相比均显著降低,高密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平较治疗前显著上升,差异均有统计学意义。治疗前后相比联合治疗组血清LDL-C水平差异更明显。两组治疗后比较,联合治疗组血清LDL-C较阿托伐他汀组显著降低。3.两组患者炎症因子水平比较两组患者治疗前MMP-9、hsCRP、NO、ET1基线水平没有明显差异。治疗12个月后两组患者血清MMP-9、hsCRP、ET1水平较治疗前相比均显著降低,NO水平较治疗前显著升高,差异均有统计学意义。两组治疗后相比联合治疗组血清hsCRP、MMP-9、NO、ET1水平差异更明显。两组治疗后比较,联合治疗组血清hsCRP、MMP-9、ET1水平较阿托伐他汀组显著降低,NO水平较阿托伐他汀组显著升高。4.主要心血管事件比较随访12个月,阿托伐他汀组主要冠脉不良事件率为4/36(11.1%),联合治疗组为3/36(8.3%),阿托伐他汀组冠脉血运重建率为3/36(8.3%),联合治疗组为2/36(5.7%)。两组主要冠脉不良事件无统计学差异。结论1.本研究观察到依折麦布在阿托伐他汀调脂的基础上进一步降低了ACS患者的LDL-C水平。2.本研究观察到依折麦布在调脂的同时进一步降低ACS患者MMP-9、hsCRP、ET1的水平,升高NO水平。背景冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary artery disease, CAD)严重威胁人类健康。研究表明动脉粥样硬化斑块局部破裂和血栓形成是导致急性心血管事件的主要原因。因此,对于斑块的发生机制、检测手段和干预策略的研究成为近年来临床心脏病学的热点。由于动脉粥样硬化斑块的发生发展涉及到炎症、代谢、凝血、免疫等多个环节,因此需要从斑块的大小、形态及机体的炎症反应、内皮功能、胶原网络状态等进行综合评价。目前,斑块早期检测以有创检测如动脉造影、血管内超声、光学相干断层扫描等检查手段为主。这些检测方法具有创伤大、经济成本高等缺点。超声检测颈动脉斑块具有经济、无创、可重复性高等优点。颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)增加是评价早期动脉粥样硬化的无创指标,是心脑血管病重要的危险因素与预测因子。此外,斑块回声、斑块面积及体积、斑块偏心指数等也与急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)的发生关系密切。血管内皮不仅是保护血管平滑肌的机械屏障,也是重要的内分泌器官和效应器官。血管内皮细胞调节着血管稳态、血管平滑肌细胞的增殖和迁移,维持着纤溶系统、抗氧化和促氧化等作用的相互平衡。内皮功能紊乱不仅是早期动脉粥样硬化的促发因素,而且在动脉粥样硬化斑块的发展中也具有重要作用。他汀是治疗冠心病的基石,在调脂的同时也有减轻炎症反应、改善内皮功能及抗氧化应激、抑制血栓形成等多样效应。但单一他汀类药物的应用难以使部分冠心病患者血脂达标,而加倍剂量的他汀增加了药物的不良事件发生率,因此对于冠心病及其高危人群需要联合用药使血脂达标从而减低急性心血管事件的风险。依折麦布是一类新的抑制胆固醇吸收抑制剂,通过选择性抑制肠道C型尼曼匹克相似蛋白(Niemann Peak protein ClL1, NPC1L1)的活性发挥作用。研究证实依折麦布与他汀合用机制互补,能发挥更强的降脂作用,且依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶系代谢,很少与其他药物相互作用,安全性与耐受性良好。近来研究证实依折麦布除具有调脂作用外,还能促进乙酰胆碱介导的血管舒张反应、改善氧化应激反应、增加内皮型一氧化氮合酶的表达、抑制血管炎症反应等作用。但这些效应能否转化为临床获益尚不清楚。因此,本研究采用随机、双盲、前瞻性的方法,观察依折麦布能否在他汀治疗的基础上进一步改善血管内皮功能,降低颈动脉内中膜厚度,减少颈动脉斑块的面积,从而延缓颈动脉粥样硬化斑块的进程。目的1.探讨联合调脂治疗能否进一步改善ACS患者的肱动脉血流介导的舒张功能2.探讨联合调脂治疗能否降低ACS患者的颈动脉内中膜厚度,减少颈动脉粥样硬化斑块的面积方法1.入组人员本研究为一项随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照试验。74例急性冠脉综合征患者随机分为阿托伐他汀组(单用阿托伐他汀,n=37)及联合治疗组(阿托伐他汀及依折麦布,n=37),治疗12个月。2.药物应用所有患者给予常规药物治疗包括抗血小板聚集类药物、降压药物及立普妥(20mg/天),糖尿病患者给予降糖药物应用。联合治疗组在常规药物治疗的基础上给予依折麦布(10mg/天)。3.肱动脉血流介导舒张功能(flow mediate diastolic function, FMD)测定按照Celermajer方法,患者测试前休息10分钟,将右上肢外展15°,以肘上4cm的肱动脉为检测目标,同步记录心电图,在左室舒张末期(同步ECG显示R波时)测量肱动脉前、后内膜之间的垂直距离,每次测3个心动周期,取其平均值作为基础肱动脉内径(DO)。然后将血压计袖带置于肘下,充气加压300mmHg,4分钟后放气减压,放气后60-90秒内测肱动脉内径(D1),以反应性充血后肱动脉内径的变化(D1-D0)/D0*100%代表肱动脉内皮依赖性血管舒张功能。4.颈动脉超声测量采用ALOKAα10彩色多普勒超声仪,探头中心频率5-11HZ,分别于治疗前、治疗12个月后检测患者双侧颈动脉分叉下方1cm的内中膜厚度,同时检测管壁内径、计算颈动脉斑块横轴及纵轴面积。双侧各测量3次,取平均值。本研究中将粥样斑块定义为IMT值≥1.5mm。斑块面积计算方法：用面积描积法分别在颈总动脉斑块处测量斑块横轴及纵轴最大面积。结果1.两组治疗前后肱动脉血流介导舒张功能比较两组治疗前FMD无明显差异。治疗12个月后两组FMD均较治疗前明显改善。两组治疗后比较联合治疗组FMD改善更为明显。2.两组治疗前后颈动脉内中膜厚度及颈动脉内径比较治疗前两组患者CIMT及颈动脉内径无显著差异。两组治疗12个月后CIMT明显降低,联合治疗组CIMT降低更为显著,两组颈动脉内径较治疗前减少,但差异无统计学意义。两组治疗后比较,联合治疗组CIMT降低较阿托伐他汀组具有显著性差异。3.两组治疗前后颈动脉斑块面积比较治疗前两组患者颈动脉斑块的横轴及纵轴面积无明显差异。治疗12个月后两组患者颈动脉斑块横轴及纵轴面积较治疗前显著减少,差异具有统计学意义,但两组治疗后相比颈动脉斑块面积无差异。结论1.联合调脂治疗进一步改善了ACS患者肱动脉血流介导的舒张功能2.联合调脂治疗进一步减少了ACS患者颈动脉内中膜厚度3.调脂治疗减少了ACS患者颈动脉斑块的面积