【摘 要】
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背景:蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是神经外科常见的一种具有极高的致死致残率的急性出血性脑卒中,近年来大量研究表明NIMA相关激酶7(NEK7)参与了核苷酸结合
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背景:蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是神经外科常见的一种具有极高的致死致残率的急性出血性脑卒中,近年来大量研究表明NIMA相关激酶7(NEK7)参与了核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体(NLRP3炎性小体)相关的炎症反应,从而引起神经细胞及血管损伤。本研究的目的即研究NEK7在蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用及其潜在的作用机制。方法:本研究共使用了455只体重在22-30g的雄性成年C57B6J小鼠以研究SAH后患侧大脑皮层中NEK7表达的时间空间分布、功能和潜在机制。SAH模型制作采取血管内线穿法制作,NEK7重组蛋白、NEK7 si RNA、尼日利亚霉素及MCC950以侧脑室注射方式转至SAH小鼠模型体内,后进行改良加西亚评分与平衡木实验等神经功能评分评价小鼠神经功能损伤情况,进行干湿法测定脑水含量、依文思蓝渗漏实验、冰冻切片免疫荧光和Western Blot等实验评价小鼠血脑屏障损伤情况,进行TUNEL染色及Western Blot评价SAH后患侧大脑皮层的神经元凋亡情况,进行免疫荧光染色评估小胶质细胞的聚集与激活,并研究NEK7与NLRP3炎性小体间的作用机制。结果:SAH后内生性NEK7在患侧大脑皮层的表达量升高,并广泛分布于小胶质细胞、血管内皮细胞、神经元细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中,其中在患侧皮层中的血管内皮细胞及小胶质细胞中高表达。转导外源性NEK7重组蛋白可加重小鼠模型的神经功能损伤、脑水含量、神经元凋亡和血脑屏障损伤、诱导小胶质细胞聚集,并促进半胱胺酸天冬氨酸水解酶1(caspase-1)的活化,最终引起下游因子白细胞介素-1beta(interleukin-1β,IL-1β)的活化;而转导NEK7 si RNA则表现出与NEK7重组蛋白相反的作用,NEK7 si RNA可减轻小鼠神经功能损伤、脑水含量、神经元凋亡和血脑屏障的损伤程度。一种NEK7/NLRP3通路的激活剂——尼日利亚霉素的应用可促进凋亡相关点样蛋白(ASC)的寡聚化和caspase-1、IL-1β的活化,但同时对NLRP3的表达无明显的影响;然而在对内生性NEK7进行敲减后再应用尼日利亚霉素或直接使用一种NEK7/NLRP3通路的抑制剂——MCC950则可抑制ASC的寡聚化和caspase-1、IL-1β的活化。故本研究得出的结果:SAH后NEK7的表达增高,尤其在皮层中的血管内皮细胞及小胶质细胞中呈高表达,且NEK7可激活下游的NLRP3通路使caspase-1与IL-1β活化,引起血脑屏障损伤与开放、小胶质细胞聚集与活化,最终引起神经元凋亡,造成神经功能损伤。总结:本研究表明NEK7可能通过NEK7/NLRP3通路诱导SAH后的血脑屏障损伤和神经元凋亡,最终导致神经功能损伤,且NEK7是SAH后NLRP3炎性小体激活过程的重要因子,是SAH患者治疗的一个具有前景的潜在靶点。
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