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转移是乳腺癌致死的主要原因。淋巴转移,作为血道和淋巴两大转移途径之一,在乳腺癌转移过程中至关重要。针对乳腺癌转移的特点,我们设计了具有淋巴富集特性的纳米载药系统,以及以免疫调节为目的天然小分子化合物,并对其相关机制进行了研究,旨在为临床用药提供科学依据。
本文研究了聚乙二醇衍生化磷脂(PEG-PE)所构建荧光纳米胶束的体内过程,并据此设计了具有淋巴富集特性的长春瑞滨胶束(Nano-Vin):⑴使用高分辨率的显微镜等成像技术,我们观察到胶束及其装载物穿过血管进入组织间隙,被淋巴管回收,并在淋巴结中蓄积;⑵运用该技术包载乳腺癌治疗的一线化疗药物长春瑞滨,发现同样长春瑞滨胶束较游离长春瑞滨更多的在淋巴结中蓄积;⑶在高转移性乳腺癌相关模型中,与未包载的游离长春瑞滨(Free Vin)相比,胶束包载增强了长春瑞滨的抗转移活性,并降低了系统毒性。本实验通过静脉给药达到了血道转移和淋巴转移两条途径的双重清扫,为靶向药物设计提供了新思路。而影像学方法在体内分布研究中的应用,为临床应用胶束载体提供了更多有价值的信息。该载体可用于输送针对淋巴系统相关疾病的药物。柚皮素是一种安全低毒的天然小分子黄酮类化合物。基于其在前期实验中表现出的免疫调节作用,我们推测柚皮素可作为辅助的免疫治疗手段来抑制肿瘤发展。在乳腺癌手术切除模型中,柚皮素灌胃给药可有效抑制转移,流式细胞术分析表明柚皮素提高了小鼠的T细胞活化水平及抗肿瘤相关细胞因子IFN-γ、IL-2等的表达水平。进一步研究发现,柚皮素在体外可抑制TGF-β诱导的初始T细胞向具有免疫抑制作用的调节性T细胞(Treg)的转化,这对缓解机体的免疫抑制,促进T细胞抗肿瘤功能的恢复有重要作用。然而在乳腺癌原位模型中,柚皮素无效。该结果提示,柚皮素可作为手术病人的抗转移辅助药物。综上,本研究证明长春瑞滨胶束及柚皮素在转移性乳腺癌相关模型中有效,并对其机制进行了研究,为临床用药及化疗和免疫疗法联用提供了依据。