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【背景与目的】肝癌是我国的常见高发恶性肿瘤,预后不佳。目前的观点认为,Ras/Raf/MEK/ERK通路在细胞周期调控、细胞增殖、细胞凋亡等过程中有重要调控作用,提示上述通路的激活与肝细胞癌的发生发展密切相关。本研究初步探讨肝癌组织和癌旁组织中Ras、Raf-1、pMEK1、pERK1/2蛋白的表达情况,同时分析Ras、Raf-1、pMEK1、pERK1/2蛋白的表达及临床病理特征与PFS和OS间的关系,为研究肝癌的发生发展、靶向治疗及预后提供一定的理论依据。【方法】回顾性分析2000年1月至2006年12月在我院肝胆外科行手术治疗的病理诊断为原发性肝细胞癌病例,并进行临床信息采集及随访。应用IHC法检测上述原发性肝细胞癌及癌旁组织中Ras、Raf-1、pMEK1、pERK1/2蛋白的表达。分析上述各指标表达及其与临床病理特征间的关系;采用Kaplan-Meier法进行生存分析,单因素分析用Log-Rank检验,多因素分析采用Cox比例风险回归模型。以上数据均采用SPSS16.0软件包进行分析。【结果】1.入选79例符合条件病例。截止本次随访终点2009年5月1日,出现45例(56.9%)死亡事件,中位OS为37.4个月,中位PFS为29.2个月。TNM分期为早期、病理分级为中高分化、2年内未出现复发和转移、无门脉癌栓、单发的肝癌预后较好。术后进行介入治疗、全身化疗、射频消融等可延长PFS,但对OS无影响。性别、年龄、首发症状、AFP值等因素对PFS和OS无明显影响(P＞0.05),多因素分析显示临床分期(P=0.002)、病理分级(P=0.001)、病灶个数(P=0.004)是PFS的独立预后因素;临床分期较晚(P=0.001)、病理分级较低(P=0.000)和2年内出现转移和复发(P=0.002)也是OS的独立不良预后因素。2.Ras的阳性表达率为27.8%,与癌旁组织(19.0%)的差别无统计学意义(P=0.24)。Ras阴性组较阳性组OS明显延长(48.8 vs 24.6月,P=0.045);同时阴性组较阳性组PFS有延长趋势,但差别无统计学意义(37.4 vs 20.5月,P=0.110)。3.Raf-1阳性表达率为46.8%,明显高于癌旁组织(11.4%,P=0.000)。同时发现在病理分级低分化组中Raf-1的表达率高于中高分化组(63.6%vs 45.8%和11.1%,P=0.020)。Raf-1阴性组较阳性组的中位PFS和OS均明显延长(PFS:44.8vs 21.9月,P=0.009;OS:未达到vs 25.2月,P=0.010)。4.pMEK1阳性表达率为63.3%,与癌旁组织(70.9%)的差别无统计学意义(P=0.18)。单因素分析显示,在低分化组中pMEK1的表达率明显高于中高分化组(95.0%vs 59.6%和33.3%,P=0.001);而pMEK1在≤50岁组中表达率较＞50岁组有增高趋势(78.6%vs 58.3%,P=0.073);Logistic多因素分析发现年龄、病理分级是pMEK1表达的独立影响因素(P=0.037,P=0.010)。pMEK1阴性组较阳性组的中位PFS和OS均明显延长(PFS:51.6 vs 22.3个月,P=0.022;OS:未达到vs 24.9个月,P=0.006)。5.pERK1/2阳性表达率为27.8%,明显高于癌旁组织(11.1%,P=0.011)。pERK1/2阴性组较阳性组OS明显延长(73.2 vs 24.9个月,P=0.051),差别接近有统计学意义,可能与样本量略小有关;同时阴性组较阳性组PFS有延长趋势,但差别无统计学意义(33.9 vs 21.6个月,P=0.309)。6.结果还显示,肝癌组织中Ras、Raf-1、pMEK1、pERK1/2的表达两两之间无明显相关(P＞0.05),且上述4个指标之间的共表达对生存的影响较单因子的作用更显著。COX多因素分析显示Ras、Raf-1、pMEK1是OS的独立预后因素。【结论】临床分期早期、中高分化、2年内无复发转移、无门脉癌栓、单发的肝癌预后较好。临床分期、病理分级及病灶个数是PFS的独立预后因素。其中临床分期、病理分级、2年内是否转移复发是OS的独立预后因素;Ras、pMEK1在肝癌组织和癌旁组织中表达无差别;而Raf-1、pERK1/2在肝癌组织的表达率明显高于癌旁组织。Ras、Raf-1、pMEK1阴性组的OS较阳性组明显延长;Raf-1、pMEK1阴性组的PFS较阳性组明显延长。上述4个指标在肝癌中的表达两两之间无相关性(P＞0.05)。但各指标间的共表达对生存的影响较单因子的作用更显著。其中Ras、Raf-1、pMEK1是PFS和OS预后的独立因素,其过表达提示临床预后不佳。