失血性休克(Hemorrhagic shock)是指大量失血引起循环血容量急剧减少,组织器官微循环灌流严重不足,细胞代谢紊乱和功能受损,以至重要生命器官机能、代谢严重障碍的全身危重病理过程。美军二战期间因战创伤引起的失血性休克导致的死亡率高达65%,我军分析在高技术局部战争条件下战伤休克的发生率高达40%以上,死于失血性休克的伤员达32.6～59.5%。专家预测2020年全球因创伤致死的人数将达到840万,其中死于失血性休克的人数将会占到1/3。失血性休克的出现主要表现为中心静脉压降低、回心血量减少和心排出量下降所造成的低血压,最有效的救治措施即是及时有效的液体复苏。然而,传统的复苏方法以人工点滴的输液方式结合及时、快速、大量的复苏策略,以尽快恢复血流动力学为目标,往往存在复苏后内脏灌注不足,全身炎症反应综合征,甚至发展成为多脏器功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。尤其是在灾难、战争和重大事故中,大批量失血患者／伤员的涌现,相对于现场有限的救治力量和医疗资源,导致救治人员无法利用传统的复苏方法实施有效的液体复苏,以至于现场复苏成功率不高,后期并发症发生率和死亡率偏高。近年来,基于自动化控制的闭环复苏(Closed-loop resuscitation, CLR)技术已经成为国内外休克液体复苏的研究热点。CLR技术在早期扩容治疗中对“量"和“速度”的控制方面相对于传统的休克复苏方法具有绝对优势,它能够通过人体生理信号的监测,实时调节输液速率和输液容量,避免临床中过复苏或欠复苏的发生。另一方面,由于不需要专业医护人员就可以根据身体状态反馈实现自调整或闭环控制,也可以在批量患者同现和救治力量相对不足的院前急救、连续救治中发挥重要作用。美军早期已提出了具有自动重症监护生命支持能力的生命支持系统的研究,旨在基于计算机闭环控制对伤员提供自动化的呼吸复苏、液体复苏和药物管理。目前,休克的CLR技术根据控制原理可分为以下两大类：第一类主要是基于PID控制器的线性控制系统,其以实时血压为系统输入量,调节输液速率线性逼近目标血压,具有较好的准确性；第二类是基于智能控制器的非线性控制系统,主要包括基于模糊控制器的模糊控制系统和基于决策表的计算机闭环系统,相对于线性控制系统,以上两种控制系统均在优化复苏策略方面更智能、更稳定。然而,CLR技术设计的最终目的即是以最有效的方式(最少的液体、最佳的预后)达到预期的复苏终点。目前尽管在大量的动物研究中已证实了CLR在液体管理方面的优越性,但是尚未有充分的数据说明CLR技术在改善患者预后和提高存活率方面的效用。究其原因如下：(1)生理检测手段受限：快速恢复血液动力学指标是治疗失血性休克的首要任务,对于非控制性失血性休克主张采取低压(限制)复苏,即以最少的容量维持机体所能耐受的最低血压,而对于控制性的休克则主张采取正压(积极)复苏,但无论低压或正压复苏都是为了相同的目的,即快速恢复有效循环血容量以及维持血流动力学相对稳定。因此,动脉血压(arterial blood pressure, ABP)仍然是最广泛、最有效的用于CLR指导液体复苏治疗的控制参数。临床上最成熟的无创血压测量方法为袖带压力法,但该技术在患者低血容量情况下测量的准确度较差,而且较长的测量周期不能满足闭环控制的需求。此外,由于休克的液体复苏主要应用于现场救援和院前急救,因此临床上成熟的有创／微创血流动力学和氧代谢检测技术和复苏指标具有一定的局限性,因而制约了闭环休克复苏技术对于控制变量(指导复苏的生理指标)的选择。(2)休克程度难以辨识：由于人机自我液体平衡机制的影响,难以精确地为失血性休克的治疗建立科学的模型,以实现患者失血或复苏状态的实时辨识和评估,为闭环控制提供有效地循证医学决策的依据。研究表明,以血压为复苏终点治疗失血性休克可较快恢复机体的循环血容量,但不能获得有效的组织灌注。组织低灌注是一种可导致MODS的常见的病理生理过程,休克复苏的最终目的是维持血流动力学稳定,纠正氧代谢紊乱、维持器官氧合和正常功能。因此,微循环功能和脏器灌注状态被认为是评价液体复苏效果和患者预后的重要指标。临床上动脉血乳酸、碱过量或缺失(Base excess/deficit, BE/BD)是国际学者强烈推荐的监测指标,但其存在不能完全反映每个器官的血流情况。胃黏膜为休克缺氧最早累及的器官,也是复苏后最后恢复的器官,监测其pH值能更好的反映组织灌流和氧供,但胃黏膜pH值的检测方法在临床应用中却具有一定局限性。组织二氧化碳分压(Carbon dioxide partial pressure, PCO2)作为组织低氧的监测指标,对组织灌注衰竭的预测具有重要的意义。最新文献报道,通过检测口腔黏膜PCO2(Buccal mucosal PCO2, PbuCO2)可实现对组织灌注的连续、无创监测,将在临床失血性休克治疗中用于指导复苏。(3)复苏预后无法保障：目前失血性休克CLR所采用的复苏策略主要是以ABP等血液动力学指标指导复苏的方式,但是仅在目标血压的监督下的液体复苏,很多情况下不能使微循环以及组织和器官得到有效灌注,容易引起很多临床并发症。在休克发生时和早期扩容治疗中,休克监测与休克程度的实时辨识非常重要,能够有效的指导复苏决策的优化以及复苏策略的及时调整,尤其是输液速度和输液容量。由于上述两方面原因,无论基于PID控制器、模糊控制和决策表的CLR系统按照现有的复苏原则、复苏目标和复苏液体进行闭复苏,均未具有兼顾恢复循环血容量和改善组织灌注的复苏决策能力,因而无法确保CLR对休克患者预后的良好效用。本课题结合现在液体复苏理论与智能控制理论,以休克辨识-复苏决策-闭环输液的救治时序为主线,分三个阶段展开失血性休克CLR关键算法的研究。首先开展大样本动物失血模型实验,研究反映组织灌注与氧代谢监测指标的无创检测技术,为CLR提供研究基础：其次基于实验数据开展统计学分析,建立休克程度辨识的数学模型,制定不同等级失血性休克的评价方法,为复苏决策提供前提条件；最后研究PbuCO2辅助MAP指导液体复苏和改善预后的机制,基于FC利用休克程度辨识算法和模糊规则优化复苏决策,实现休克液体复苏的智能控制。其中关键算法包括：(1)连续无创检测组织PC02方法。为了将组织PC02的监测指标应用于CLR,我们选择PbuCO2作为一种连续、无创的监测指标,并对其基于PCO2的检测方法,改进PbuCO2检测装置,以减少口腔环境中应用产生干扰,主要包括基线校准、温度修正和支撑结构的优化。研究PbuCO2与失血性休克程度的相关性,利用统计学方法分析PbuCO2与临床常规血流动力学和氧代谢指标的相关性,包括ABP、CO、动脉血PCO2(PaCO2)和BE/BD。(2)失血性休克程度的辨识与评价方法。利用BP、PbuCO2、ECG、RES和核心体温等生理信号的连续无创检测技术研究机体失血性休克复苏的病理生理机制,建立失血性休克的模糊模型。研究微循环最常用的激光多普勒技术监测血流灌注量,从而反映休克过程中微循环的动态变化及空间差异。根据低血容量休克复苏指南(2007)中以机体血容量丢失的量与速度为主判断失血性休克的发生及其程度,建立失血性休克程度辨识与评价方法。(3)基于模糊控制系统(Fuzzy control system, FCS)的复苏策略优化分析。基于FCS的CLR系统平台,遵循现代复苏理论,结合休克程度辨识技术,进行复苏决策优化的研究。根据现代复苏策略建议对非控制性采取限制性补液和维持较低的血压,直至出血被有效控制,并建议控制性失血和非控制性失血的目标血压应分别选择90mmHg和60mmHg,提供了以上两种目标血压指导复苏的方案,以便将CLR从休克的院前急救延伸到院内。通过对PbuCO2的监测反馈微循环和组织灌注,在液体复苏过程中作为一个辅助控制量。结合休克程度的辨识技术,围绕以使用最少补液容量改善微循环和组织灌注的原则进行模糊决策,计算补液容量和输注速率。为了验证CLR算法的有效性和可靠性,我们基于动物模型进行了实验设计与动物实验。(1)PbuCO2与失血性休克程度的相关性实验。通过对失血25%、30%、35%和40%的小组在基线水平、失血和失血后PbuCO2与血流动力学指标、氧代谢指标的监测,以及血液检验。实验结果显示,失血后30mmin时,除40%小组部分动物死亡外,其余存活动物的MAP、CO、血气和电解质都没有统计学意义,而仅失血15mmin后,相对上述生理指标PbuCO2表现出较显著的统计学意义(<0.01)。相关性分析表明,PbuCO2与CO、PaCO2具有良好的相关性(R2分别为0.85、0.74)。在该实验中我们发现,当PbuCO2小于70mmHg时表示轻度失血；当PbuCO2在70-90mmHg之间时,表示一个临界状态；当PbuCO2超过90mmHg时,预示较高的死亡率,必须实施强制性干预。(2)基于FCS的闭环控制液体复苏实验。通过对失血25%、30%、35%和40%的小组的MAP、PbuCO2的连续监测反馈调节输液速度,在基线水平、复苏前后连续监测局部表皮微循环血流量灌注PU,复苏过程中,统计最少时间和最小容量,以及存活率。结果显示,在基线水平时,MAP、PbuCO2等指标在每组动物之间没有统计学意义,各部位表皮PU值从大到小依次是胸部为280-310PU,颅脑为130～140PU,上肢为40-50PU,胸部和颅脑PU在不同失血小组之间的没有统计学意义,仅上肢PU表现出较显著的统计学意义(P<0.01)。失血30min, PbuCO2与颅脑、胸部和上肢PU在不同失血小组之间具有统计学意义(P<0.05)。失血后30min,仅失血40%的小组部分动物死亡外(死亡率20%),其余小组动物全部存活。开始复苏时,各失血小组动物的PbuCO2值出现了下降趋势,而25%部分动物已经恢复到了目标血压。复苏过程中,MAP与PbuCO2比较较先达到目标值,而PbuCO2在后期恢复速度较慢。复苏后1h,全部动物存活,失血25%、30%、35%和40%小组动物闭环复苏的最少时间和最小容量依次升高或增大,且均表现出显著的统计学意义(<0.01)。各组动物胸部PU的百分比变化均为正值,而上肢PU的百分比变化均为负值。仅失血25%小组颅脑PU的百分比变化为正值,其余小组颅脑PU的百分比变化均为负值。(3)失血性休克CLR时红细胞溶血评价实验。通过与邻甲联苯胺法的对照实验,证实了游离血红蛋白(free hemoglobin, FHb)检测方法具有较好的准确性,日内、日间精密度分别小于3.6%和6%。在失血动物血液回输的CLR实验中,各组动物FHb的检测结果在复苏前后均有统计学意义(P<0.05)。对比复苏前后FHb浓度的变化(ΔFHb<2mg/dl),说明CLR过程的溶血无统计学意义。血气分析结果显示,复苏1h后,pH水平得到了纠正。逐步回归分析结果显示,FHb浓度结果与pH存在较好的相关性(r=0.905,P<0.01)。上述研究结果表明,首先PbuCO2不仅能够检测失血后组织灌注的变化,而且与ABP、CO、血气和电解质等指标相比,在区分不同程度的休克时更具有一致性、准确性和灵敏性。PbuCO2的连续、无创检测方法可作为伤员分类、临床诊断和失血性休克严重程度测量的指标,特别是在无人工干预时,可以作为预测早期致命因素的鉴别指标。其次,基于FCS的闭环控制系统在对失血性休克的液体管理方面,可有效改善微循环和组织灌注,对动物的存活率具有重要意义。最后,基于FCS的闭环控制系统对全血或血液制品中红细胞溶血具有较好的质量控制,不仅能够适用于院前应对大量液体输注也可用于全血或血液制品的输注。